痛みと慢性膵炎 - 臨床終了実験研究 (CPP)

背景と根拠

慢性膵炎の痛みの病因はまだ解明されていません。 したがって、痛みの管理に関する共通のガイドラインは存在せず、大きな議論の対象となっています。 この分野は、わずかな臨床試験しか実施されていないという事実によってさらに複雑になっています (Wilder-Smith et al. 1999)。 慢性膵炎の治療に関する明確なガイドラインを確立するための最良の試みは、「米国消化器病学会の医学的立場に関する声明: 慢性膵炎における疼痛の治療」(Warshaw et al. 1998) です。 初期治療は、低脂肪食と非麻薬性鎮痛薬で構成され、経口膵酵素とプロトンポンプ阻害薬で補うことができます。 これらの薬で許容レベルの鎮痛が得られない場合は、鎮痛のためにオピオイドのみが残ります。 オピオイドには、平滑筋緊張の上昇（胃腸運動に影響を与える）、中枢神経系の毒性、特に依存症の誘発など、よく知られている多くの悪影響があります。 慢性膵炎に苦しむ多くの患者は、アルコール乱用の歴史があり、オピオイドに関連する乱用の可能性があり、これらの患者にはあまり適していません。 内科的治療の代替手段として、神経遮断、砕石術、および外科的治療があります。 しかし、非医学的治療モダリティの研究結果はあいまいであり、疼痛を伴う慢性膵炎の管理における第一選択として医学的鎮痛療法を依然として考慮しなければならない. したがって、慢性膵炎の疼痛を治療するための潜在的な新しい治療計画を特定することの重要性は明らかです。

慢性膵炎の患者では、膵神経の直径が大きく、単一の神経が支配する領域が小さいことがわかっています (Bockman et al. 1988)。 したがって、痛みの神経発生はありそうです。 神経性疼痛の発生の基礎は、SPやCGRPのような神経ペプチドの発現の変化によるものかもしれません。 神経成長因子 (NGF) とその受容体である TrkA の濃度が炎症領域で増加し、SP と CGRP の転写が促進される可能性があります。どちらも疼痛系の伝達物質です (Di Sebatiano et al. 2003)。 興味深いことに、SP の放出は、プレガバリンなどの薬剤によって減少することが知られています。

慢性膵炎の痛みの神経因性成分のサポートは、臨床観察でも見られます。痛みは、通常、末梢神経障害で見られるものを模倣する可能性のある発砲、灼熱感、および刺すようなエピソードを伴う、ほぼ一定の背景の痛みとして説明されます。 最後に、神経因性疼痛の疼痛メカニズムを反映している可能性がある中枢性神経可塑性所見と強い下行性抑制の証拠が、最近の研究で発見されました (Dimcevski et al. 2006 and 2007)。 したがって、炎症性および「真の」内臓痛成分が膵臓の痛みに関与していると考えられます。 したがって、神経因性疼痛の治療におけるプレガバリンの活性を実証する臨床試験から、慢性膵炎の神経因性成分の可能性の治療に外挿できる可能性は、非常に興味深いものです。

中枢性感作は、神経障害性疼痛の発症に不可欠な要素であり (Baron 2001、Johnson et al. 2001)、動物実験では、NMDA 受容体がこのプロセスに関与していることが示されています。 NMDA受容体が活性化されるとニューロンへのカルシウム流入の増加が観察されるため、カルシウムは中心的な役割を果たします。 細胞内カルシウム濃度の上昇は、多くの神経伝達物質のセカンドメッセンジャーとして機能し、カルシウムは中枢感作の維持に寄与します (Nicholson 2000)。

プレガバリンは痛みの伝達にさまざまな効果を発揮し、正確な作用メカニズムは完全には理解されていませんが、中枢神経系のカルシウムチャネルへの薬物の結合が関与している可能性があります (Ben-Menachem 2004)。 動物実験では、プレガバリンは主に後角でその効果を発揮し、痛みの信号が減少することが示されています. プレガバリンは、電位依存性カルシウム チャネルの α2-δ サブユニットのリガンドであり、プレガバリンがこの部位に結合すると、神経末端でのカルシウム流入が減少し、したがって、グルタミン酸、サブスタンス P (SP) を含むいくつかの興奮性神経伝達物質の放出が減少します。 ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）、ノルアドレナリン。 これは、上記の感作の阻害または低減をもたらし得る。 さらに、これは鎮痛効果の根拠となる可能性があります。 動物実験では、カルシウムチャネルへのプレガバリンの結合が後角の中枢感作を打ち消すことができることが示されています。

神経因性疼痛におけるプレガバリンの臨床効果の証拠はかなりのものであり、多数の無作為臨床試験で報告されています (Dworkin et al. 2003、Sabatowski et al. 2004、Rosenstock et al. 2004)。 神経因性疼痛の治療に推奨される用量は、1 日あたり 150 mg から 600 mg であり、この研究で選択した用量と同様です。 主任研究者の意見では、慢性膵炎患者にプレガバリンを投与した場合、臨床的に関連する医学的相互作用は報告されていません。

プレガバリンは、可飽和トランスポーターによって小腸に吸収されます (Piyapolrungroj et al. 2001)。 膵炎患者は脂肪の吸収不良を患っており、そのため下痢を頻繁に患っていることはよく知られています。 これにより、小腸の粘膜表面が変化し、プレガバリンの吸収が変化する可能性があります。 膵炎に苦しむ患者における薬物吸収はこれまで調査されておらず、プレガバリンの単純で線形の動態により、これらの患者で薬物吸収がどのように変化するかを研究することが可能になります. 薬物の吸収が悪いことが、膵炎の痛みを緩和するのが難しい理由の一部を説明している可能性があります。