Bolest a chronická pankreatitida – klinický konec experimentálních studií (CPP)

Pozadí a zdůvodnění

Etiologie bolesti u chronické pankreatitidy musí být ještě objasněna. Proto neexistují žádné společné pokyny pro zvládání bolesti a je to téma velké diskuse. Tato oblast je dále komplikována skutečností, že bylo provedeno pouze několik klinických studií (Wilder-Smith et al. 1999). Nejlepším pokusem o stanovení jasných pokynů pro léčbu chronické pankreatitidy je „Prohlášení lékařského stanoviska Americké gastroenterologické asociace: Léčba bolesti u chronické pankreatitidy“ (Warshaw et al. 1998). Počáteční léčba sestává z nízkotučné diety a neomamných analgetik, které mohou být doplněny perorálními pankreatickými enzymy a inhibitory protonové pumpy. Pokud se pomocí těchto léků nedosáhne přijatelné úrovně úlevy od bolesti, zůstávají pro zvládání bolesti pouze opioidy. Opioidy mají řadu dobře známých nežádoucích účinků včetně zvýšení tonusu hladkého svalstva (ovlivňující gastrointestinální motilitu), toxicity v centrálním nervovém systému a zejména indukce závislosti. Mnoho pacientů trpících chronickou pankreatitidou má v anamnéze zneužívání alkoholu, díky čemuž jsou opioidy s jejich souvisejícím potenciálem zneužívání pro tyto pacienty méně vhodné. Alternativy k lékařské léčbě existují ve formě nervové blokády, litotrypsie a chirurgické léčby. Výsledky studií nelékařských léčebných modalit jsou však nejednoznačné a medikamentózní analgetická terapie musí být stále považována za první volbu v léčbě bolestivé chronické pankreatitidy. Je tedy zřejmá důležitost identifikace potenciálních nových léčebných režimů pro léčbu bolesti u chronické pankreatitidy.

U pacientů s chronickou pankreatitidou bylo zjištěno, že pankreatické nervy mají větší průměr a oblast inervovaná jedním nervem je menší (Bockman et al. 1988). Nervová geneze bolesti se proto zdá pravděpodobná. Základem neurogenní generace bolesti může být změněná exprese neuropeptidů jako SP a CGRP. Koncentrace nervového růstového faktoru (NGF) a jeho receptoru TrkA je zvýšena v zánětlivých oblastech, což může vést ke zvýšené transkripci SP a CGRP, které jsou oba přenašeče v systému bolesti (Di Sebatiano et al. 2003). Je zajímavé, že je známo, že uvolňování SP je redukováno látkami, jako je pregabalin.

Podpora pro neuropatickou složku bolesti chronické pankreatitidy je také nalezena v klinických pozorováních, kde je bolest typicky popisována jako převážně konstantní bolest pozadí s epizodami vystřelování, pálení a kopí, které mohou napodobovat ty, které se vyskytují u periferních neuropatií. Konečně, v nedávných studiích byly nalezeny důkazy pro centrální neuroplastické nálezy a silnou sestupnou inhibici, která může odrážet mechanismy bolesti u neuropatické bolesti (Dimcevski et al. 2006 a 2007). Zdá se tedy, že zánětlivé a "pravé" složky viscerální bolesti hrají roli v bolesti slinivky. Potenciál extrapolovat z klinických studií demonstrujících aktivitu pregabalinu v léčbě neuropatické bolesti na léčbu možné neuropatické složky chronické pankreatitidy je proto velmi zajímavý.

Centrální senzibilizace je zásadním faktorem ve vývoji neuropatické bolesti (Baron 2001, Johnson et al. 2001) a v experimentech na zvířatech bylo prokázáno, že se na tomto procesu podílí NMDA receptor. Vápník hraje ústřední roli, protože při aktivaci NMDA receptoru je pozorován zvýšený přítok vápníku do neuronu. Zvýšená koncentrace intracelulárního vápníku funguje jako druhý posel pro řadu neurotransmiterů a vápník tak přispívá k udržení centrální senzibilizace (Nicholson 2000).

Pregabalin má řadu účinků na přenos bolesti a ačkoli přesný mechanismus účinku není zcela znám, pravděpodobně zahrnuje vazbu léku na vápníkové kanály v centrálním nervovém systému (Ben-Menachem 2004). V experimentech na zvířatech bylo prokázáno, že pregabalin primárně působí v dorzálním rohu, kde je pozorován snížený signál bolesti. Pregabalin je ligandem α2-δ podjednotky napěťově řízeného kalciového kanálu a vazba pregabalinu na toto místo má za následek snížený příliv vápníku na nervových zakončeních, a tedy snížené uvolňování několika excitačních neurotransmiterů, včetně glutamátu, substance P (SP ), kalcitonin-genem související peptid (CGRP) a noradrenalin. To může vést k inhibici nebo snížení senzibilizace uvedené výše. Navíc to může být základem pro analgetický účinek. V experimentech na zvířatech bylo prokázáno, že vazba pregabalinu na vápníkové kanály je schopna působit proti centrální senzibilizaci v dorzálním rohu.

Důkazy pro klinický účinek pregabalinu na neuropatickou bolest jsou značné a jsou dokumentovány v řadě randomizovaných klinických studií (Dworkin et al. 2003, Sabatowski et al. 2004, Rosenstock et al. 2004). Doporučená dávka pro léčbu neuropatické bolesti je mezi 150 mg až 600 mg denně, což je podobné dávce zvolené pro tuto studii. Podle názoru hlavního zkoušejícího nejsou popsány žádné klinicky relevantní lékařské interakce pro pregabalin podávaný pacientům s chronickou pankreatitidou.

Pregabalin je absorbován v tenkém střevě saturovatelným transportérem (Piyapolrungroj et al. 2001). Je dobře známo, že pacienti s pankreatitidou trpí malabsorpcí tuku, a proto často trpí průjmem. To by mohlo vést ke změnám na povrchu sliznice v tenkém střevě a případně změnit absorpci pregabalinu. Absorpce léku nebyla nikdy zkoumána u pacientů trpících pankreatitidou a jednoduchá a lineární kinetika pregabalinu umožňuje studovat, jak se může absorpce léku u těchto pacientů lišit. Horší vstřebávání léků by mohlo částečně vysvětlit, proč je obtížné zmírnit bolest při pankreatitidě.