Pijn en chronische pancreatitis - klinische eindexperimentele studies (CPP)

Achtergrond en grondgedachte

De etiologie van pijn bij chronische pancreatitis moet nog worden opgehelderd. Daarom bestaan ​​er geen gemeenschappelijke richtlijnen voor het beheersen van pijn en is het een onderwerp van veel discussie. Het gebied wordt verder bemoeilijkt door het feit dat er slechts enkele klinische proeven zijn uitgevoerd (Wilder-Smith et al. 1999). De beste poging om duidelijke richtlijnen vast te stellen voor de behandeling van chronische pancreatitis is "American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis" (Warshaw et al. 1998). De eerste behandeling bestaat uit een vetarm dieet en niet-narcotische analgetica, die kunnen worden aangevuld met orale pancreasenzymen en protonpompremmers. Als met deze medicijnen geen acceptabel niveau van pijnverlichting wordt verkregen, blijven alleen opioïden over voor de behandeling van pijn. Opioïden hebben een aantal bekende bijwerkingen, waaronder een verhoging van de tonus van de gladde spieren (met invloed op de gastro-intestinale motiliteit), toxiciteit in het centrale zenuwstelsel en vooral het opwekken van verslaving. Veel patiënten die lijden aan chronische pancreatitis hebben een geschiedenis van alcoholmisbruik, waardoor opioïden, met het bijbehorende misbruikpotentieel, minder geschikt zijn voor deze patiënten. Alternatieven voor medische behandeling bestaan ​​in de vorm van zenuwblokkade, lithotripsie en chirurgische behandeling. Resultaten van onderzoeken naar niet-medische behandelingsmodaliteiten zijn echter dubbelzinnig en medische analgetische therapie moet nog steeds worden beschouwd als de eerste keuze bij de behandeling van pijnlijke chronische pancreatitis. Het belang van het identificeren van mogelijke nieuwe behandelingsregimes voor de behandeling van pijn bij chronische pancreatitis is dus duidelijk.

Bij patiënten met chronische pancreatitis is gevonden dat de pancreaszenuwen een grotere diameter hebben en dat het gebied dat door een enkele zenuw wordt geïnnerveerd kleiner is (Bockman et al. 1988). Een neurale genese van pijn lijkt daarom waarschijnlijk. De basis van de neurogene generatie van pijn kan te wijten zijn aan een veranderde expressie van neuropeptiden zoals SP en CGRP. De concentratie van zenuwgroeifactor (NGF) en zijn receptor TrkA is verhoogd in ontstekingsgebieden, wat kan leiden tot een verbeterde transcriptie van SP en CGRP, die beide transmitters zijn in het pijnsysteem (Di Sebatiano et al. 2003). Interessant is dat bekend is dat de afgifte van SP wordt verminderd door middelen zoals pregabaline.

Ondersteuning voor een neuropathische component van de pijn van chronische pancreatitis wordt ook gevonden in klinische observaties, waar de pijn doorgaans wordt beschreven als grotendeels constante achtergrondpijn met schietende, brandende en stekende episodes die kunnen lijken op die bij perifere neuropathieën. Ten slotte zijn er in recente onderzoeken aanwijzingen gevonden voor centrale neuroplastische bevindingen en sterk dalende remming, die de pijnmechanismen bij neuropathische pijn kunnen weerspiegelen (Dimcevski et al. 2006 en 2007). Aldus lijken inflammatoire en "echte" viscerale pijncomponenten een rol te spelen bij alvleesklierpijn. Daarom is de mogelijkheid van extrapolatie van klinische onderzoeken die de activiteit van pregabaline bij de behandeling van neuropathische pijn aantonen naar de behandeling van de mogelijke neuropathische component van chronische pancreatitis van groot belang.

Centrale sensitisatie is een essentiële factor bij het ontstaan ​​van neuropathische pijn (Baron 2001, Johnson et al. 2001) en in dierexperimenten is aangetoond dat de NMDA-receptor hierbij betrokken is. Calcium speelt een centrale rol, aangezien een verhoogde instroom van calcium in het neuron wordt waargenomen wanneer de NMDA-receptor wordt geactiveerd. De verhoogde concentratie van intracellulair calcium fungeert als een tweede boodschapper voor een aantal neurotransmitters en calcium draagt ​​zo bij tot het in stand houden van de centrale sensitisatie (Nicholson 2000).

Pregabaline oefent een reeks effecten uit op pijnoverdracht en hoewel het precieze werkingsmechanisme niet volledig wordt begrepen, gaat het waarschijnlijk om de binding van het geneesmiddel aan calciumkanalen in het centrale zenuwstelsel (Ben-Menachem 2004). In dierexperimenten is aangetoond dat pregabaline vooral zijn werking uitoefent in de dorsale hoorn, waar een verminderd pijnsignaal te zien is. Pregabaline is een ligand van de α2-δ-subeenheid van het spanningsafhankelijke calciumkanaal en de binding van pregabaline aan deze plaats resulteert in een verminderde calciuminstroom bij de zenuwuiteinden en daardoor een verminderde afgifte van verschillende prikkelende neurotransmitters, waaronder glutamaat, substantie P (SP ), calcitonine-gen gerelateerd peptide (CGRP) en noradrenaline. Dit kan remming of vermindering van de bovengenoemde sensibilisatie tot gevolg hebben. Bovendien kan dit de basis zijn voor het analgetische effect. In dierexperimenten is aangetoond dat binding van pregabaline aan calciumkanalen centrale sensitisatie in de dorsale hoorn kan tegengaan.

Het bewijs voor het klinische effect van pregabaline bij neuropathische pijn is substantieel en is gedocumenteerd in een aantal gerandomiseerde klinische onderzoeken (Dworkin et al. 2003, Sabatowski et al. 2004, Rosenstock et al. 2004). De aanbevolen dosis voor de behandeling van neuropatische pijn ligt tussen 150 mg en 600 mg per dag, wat vergelijkbaar is met de dosis die voor dit onderzoek is gekozen. Volgens de hoofdonderzoeker zijn er geen klinisch relevante medische interacties beschreven voor pregabaline bij toediening aan patiënten met chronische pancratitis.

Pregabaline wordt in de dunne darm geabsorbeerd door een verzadigbare transporter (Piyapolrungroj et al. 2001). Het is algemeen bekend dat patiënten met pancreatitis last hebben van slechte opname van vet en daardoor vaak last hebben van diarree. Dit zou kunnen leiden tot veranderingen in het slijmvliesoppervlak in de dunne darm en mogelijk de absorptie van pregabaline veranderen. De absorptie van geneesmiddelen is nooit onderzocht bij patiënten die lijden aan pancreatitis en de eenvoudige en lineaire kinetiek van pregabaline maakt het mogelijk om te bestuderen hoe de absorptie van geneesmiddelen bij deze patiënten kan variëren. Een slechtere opname van medicijnen zou gedeeltelijk kunnen verklaren waarom pijn door pancreatitis moeilijk te verlichten is.