Kipu ja krooninen haimatulehdus - Kliiniset loppukokeelliset tutkimukset (CPP)

Tausta ja perustelut

Kroonisen haimatulehduksen kivun etiologia on vielä selvittämättä. Siksi kivun hallinnassa ei ole olemassa yhteisiä ohjeita ja se on suuren keskustelun aihe. Aluetta vaikeuttaa entisestään se, että kliinisiä tutkimuksia on tehty vain muutamia (Wilder-Smith et al. 1999). Paras yritys luoda selkeät ohjeet kroonisen haimatulehduksen hoidolle on "American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis" (Warshaw et al. 1998). Alkuhoito koostuu vähärasvaisesta ruokavaliosta ja ei-narkoottisista kipulääkkeistä, joita voidaan täydentää suun kautta otetuilla haimaentsyymeillä ja protonipumpun estäjillä. Jos näillä lääkkeillä ei saavuteta hyväksyttävää kivunlievitystä, kivun hoitoon jäävät vain opioidit. Opioideilla on useita hyvin tunnettuja haittavaikutuksia, mukaan lukien sileän lihaksen kohoaminen (vaikuttaa maha-suolikanavan motiliteettiin), toksisuus keskushermostossa ja erityisesti riippuvuuden aiheuttaminen. Monilla kroonisesta haimatulehduksesta kärsivillä potilailla on aiemmin ollut alkoholin väärinkäyttöä, minkä vuoksi opioidit ja niihin liittyvät väärinkäyttömahdollisuudet ovat vähemmän sopivia näille potilaille. Vaihtoehtoja lääkehoidolle on hermosalpauksen, litotripsian ja kirurgisen hoidon muodossa. Ei-lääketieteellisiä hoitomuotoja koskevien tutkimusten tulokset ovat kuitenkin epäselviä, ja lääketieteellistä analgeettista hoitoa on edelleen pidettävä ensisijaisena vaihtoehtona kivuliaan kroonisen haimatulehduksen hoidossa. Näin ollen on selvää, että on tärkeää tunnistaa mahdolliset uudet hoitomenetelmät kroonisen haimatulehduksen kivun hoitoon.

Kroonista haimatulehdusta sairastavilla potilailla haimahermojen halkaisija on todettu olevan suurempi ja yhden hermon hermottu alue on pienempi (Bockman et al. 1988). Siksi kivun hermostollinen synty näyttää todennäköiseltä. Kivun neurogeenisen syntymisen perusta voi johtua neuropeptidien, kuten SP:n ja CGRP:n, muuttuneesta ilmentymisestä. Hermokasvutekijän (NGF) ja sen TrkA-reseptorin pitoisuus kasvaa tulehdusalueilla, mikä voi johtaa SP:n ja CGRP:n parantuneeseen transkriptioon, jotka molemmat ovat välittäjiä kipujärjestelmässä (Di Sebatiano et al. 2003). Mielenkiintoista on, että pregabaliinin kaltaisten aineiden tiedetään vähentävän SP:n vapautumista.

Tukea kroonisen haimatulehduksen kivun neuropaattiselle komponentille löytyy myös kliinisistä havainnoista, joissa kipua kuvataan tyypillisesti pitkälti jatkuvana taustakipuna, johon liittyy ampumis-, poltto- ja lansinointijaksoja, jotka saattavat jäljitellä perifeerisissä neuropatioissa havaittua. Lopuksi, viimeaikaisissa tutkimuksissa on löydetty todisteita keskushermosolujen löydöksistä ja voimakkaasta laskevasta inhibitiosta, mikä saattaa heijastaa neuropaattisen kivun kipumekanismeja (Dimcevski ym. 2006 ja 2007). Siten tulehduksellisilla ja "todellisilla" sisäelinten kipukomponenteilla näyttää olevan rooli haimakivussa. Tästä syystä mahdollisuus ekstrapoloida kliinisistä kokeista, jotka osoittavat pregabaliinin aktiivisuuden neuropaattisen kivun hoidossa kroonisen haimatulehduksen mahdollisen neuropaattisen komponentin hoitoon, on erittäin kiinnostava.

Keskusherkistyminen on olennainen tekijä neuropaattisen kivun kehittymisessä (Baron 2001, Johnson et al. 2001), ja eläinkokeissa NMDA-reseptorin on osoitettu osallistuvan tähän prosessiin. Kalsiumilla on keskeinen rooli, koska NMDA-reseptorin aktivoituessa havaitaan lisääntynyt kalsiumin virtaus neuroniin. Lisääntynyt solunsisäisen kalsiumin konsentraatio toimii toisena sanansaattajana useille välittäjäaineille ja kalsium edistää siten keskusherkistymisen ylläpitoa (Nicholson 2000).

Pregabaliinilla on useita vaikutuksia kivun välittymiseen, ja vaikka tarkkaa vaikutusmekanismia ei täysin tunneta, siihen liittyy todennäköisesti lääkkeen sitoutuminen keskushermoston kalsiumkanaviin (Ben-Menachem 2004). Eläinkokeissa on osoitettu, että pregabaliini vaikuttaa ensisijaisesti selkäsarveen, jossa havaitaan heikentynyt kipusignaali. Pregabaliini on jänniteriippuvaisen kalsiumkanavan α2-δ-alayksikön ligandi, ja pregabaliinin sitoutuminen tähän kohtaan vähentää kalsiumin sisäänvirtausta hermopäätteissä ja siten useiden kiihottavien välittäjäaineiden, mukaan lukien glutamaatti, substanssi P (SP) vapautumista. ), kalsitoniinigeeniin liittyvä peptidi (CGRP) ja noradrenaliini. Tämä voi johtaa yllä mainitun herkistymisen estymiseen tai vähenemiseen. Lisäksi tämä voi olla analgeettisen vaikutuksen perusta. Eläinkokeissa on osoitettu, että pregabaliinin sitoutuminen kalsiumkanaviin pystyy estämään selkäsarven keskusherkistymisen.

Näyttö pregabaliinin kliinisestä vaikutuksesta neuropaattiseen kipuun on huomattava, ja se on dokumentoitu useissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa (Dworkin et al. 2003, Sabatowski ym. 2004, Rosenstock et al. 2004). Suositeltu annos neuropaattisen kivun hoitoon on 150–600 mg päivässä, mikä on samanlainen kuin tähän tutkimukseen valittu annos. Päätutkijan näkemyksen mukaan pregabaliinilla ei ole kuvattu kliinisesti merkittäviä lääketieteellisiä yhteisvaikutuksia, kun sitä annetaan kroonista haimatulehdusta sairastaville potilaille.

Pregabaliini imeytyy ohutsuolessa kyllästyvän kuljettajan toimesta (Piyapolrungroj et al. 2001). On hyvin tunnettua, että haimatulehduspotilaat kärsivät rasvan imeytymishäiriöstä ja kärsivät siksi usein ripulista. Tämä voi johtaa muutoksiin ohutsuolen limakalvon pinnassa ja mahdollisesti muuttaa pregabaliinin imeytymistä. Lääkkeiden imeytymistä ei ole koskaan tutkittu haimatulehduksesta kärsivillä potilailla, ja pregabaliinin yksinkertainen ja lineaarinen kinetiikka mahdollistaa sen, että voidaan tutkia, kuinka lääkkeen imeytyminen voi vaihdella näillä potilailla. Lääkkeiden huonompi imeytyminen voisi osittain selittää, miksi haimatulehduksen aiheuttamaa kipua on vaikea lievittää.