Schmerzen und chronische Pankreatitis – klinische und experimentelle Studien (CPP)

Hintergrund und Begründung

Die Ätiologie der Schmerzen bei chronischer Pankreatitis muss noch aufgeklärt werden. Daher gibt es keine gemeinsamen Richtlinien für die Behandlung des Schmerzes, und es ist ein Thema für große Diskussionen. Das Gebiet wird durch die Tatsache weiter verkompliziert, dass nur wenige klinische Studien durchgeführt wurden (Wilder-Smith et al. 1999). Der beste Versuch, klare Richtlinien für die Behandlung der chronischen Pankreatitis aufzustellen, ist das „American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis“ (Warshaw et al. 1998). Die anfängliche Behandlung besteht aus einer fettarmen Diät und nicht-narkotischen Analgetika, die durch orale Pankreasenzyme und Protonenpumpenhemmer ergänzt werden können. Wenn mit diesen Arzneimitteln keine akzeptable Schmerzlinderung erzielt wird, bleiben nur Opioide zur Schmerzbehandlung übrig. Opioide haben eine Reihe bekannter Nebenwirkungen, darunter eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur (die die gastrointestinale Motilität beeinflusst), Toxizität im Zentralnervensystem und insbesondere die Induktion einer Sucht. Viele Patienten, die an chronischer Pankreatitis leiden, haben eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch, wodurch Opioide mit ihrem damit verbundenen Missbrauchspotenzial für diese Patienten weniger geeignet sind. Alternativen zur medikamentösen Behandlung bestehen in Form von Nervenblockaden, Lithotripsie und chirurgischer Behandlung. Die Ergebnisse aus Studien zu nicht-medikamentösen Behandlungsmodalitäten sind jedoch nicht eindeutig, und die medikamentöse Analgetikatherapie muss immer noch als erste Wahl bei der Behandlung einer schmerzhaften chronischen Pankreatitis angesehen werden. Daher ist die Bedeutung der Identifizierung potenzieller neuer Behandlungsschemata für die Behandlung von Schmerzen bei chronischer Pankreatitis klar.

Bei Patienten mit chronischer Pankreatitis wurde festgestellt, dass die Pankreasnerven einen größeren Durchmesser haben und die von einem einzelnen Nerv innervierte Fläche kleiner ist (Bockman et al. 1988). Eine neurale Genese des Schmerzes erscheint daher wahrscheinlich. Die Grundlage der neurogenen Schmerzerzeugung kann auf einer veränderten Expression von Neuropeptiden wie SP und CGRP beruhen. Die Konzentration des Nervenwachstumsfaktors (NGF) und seines Rezeptors TrkA ist in entzündlichen Arealen erhöht, was zu einer verstärkten Transkription von SP und CGRP führen kann, die beide Transmitter im Schmerzsystem sind (Di Sebatiano et al. 2003). Interessanterweise ist bekannt, dass die Freisetzung von SP durch Mittel wie Pregabalin reduziert wird.

Unterstützung für eine neuropathische Komponente des Schmerzes bei chronischer Pankreatitis findet sich auch in klinischen Beobachtungen, wo der Schmerz typischerweise als weitgehend konstanter Hintergrundschmerz mit schießenden, brennenden und stechenden Episoden beschrieben wird, die denen nachahmen können, die bei peripheren Neuropathien beobachtet werden. Schließlich wurden in neueren Studien Hinweise auf zentrale neuroplastische Befunde und eine starke absteigende Hemmung gefunden, die die Schmerzmechanismen bei neuropathischen Schmerzen widerspiegeln könnten (Dimcevski et al. 2006 und 2007). Somit scheinen entzündliche und "echte" viszerale Schmerzkomponenten beim Pankreasschmerz eine Rolle zu spielen. Daher ist die Möglichkeit, aus klinischen Studien, die die Aktivität von Pregabalin bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen zeigen, auf die Behandlung der möglichen neuropathischen Komponente der chronischen Pankreatitis zu extrapolieren, von großem Interesse.

Die zentrale Sensibilisierung ist ein wesentlicher Faktor bei der Entstehung neuropathischer Schmerzen (Baron 2001, Johnson et al. 2001) und in Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass der NMDA-Rezeptor an diesem Prozess beteiligt ist. Calcium spielt eine zentrale Rolle, da bei Aktivierung des NMDA-Rezeptors ein verstärkter Calciumeinstrom in das Neuron beobachtet wird. Die erhöhte Konzentration von intrazellulärem Calcium fungiert als Second Messenger für eine Reihe von Neurotransmittern und Calcium trägt somit zur Aufrechterhaltung der zentralen Sensibilisierung bei (Nicholson 2000).

Pregabalin übt eine Reihe von Wirkungen bei der Schmerzübertragung aus, und obwohl der genaue Wirkungsmechanismus nicht vollständig verstanden ist, beinhaltet er wahrscheinlich die Bindung des Arzneimittels an Kalziumkanäle im zentralen Nervensystem (Ben-Menachem 2004). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass Pregabalin seine Wirkung vor allem im Hinterhorn entfaltet, wo ein reduziertes Schmerzsignal zu sehen ist. Pregabalin ist ein Ligand der α2-δ-Untereinheit des spannungsgesteuerten Calciumkanals und die Bindung von Pregabalin an diese Stelle führt zu einem verringerten Calciumeinstrom an den Nervenenden und daher zu einer verringerten Freisetzung mehrerer exzitatorischer Neurotransmitter, einschließlich Glutamat, Substanz P (SP ), Calcitonin-Gene Related Peptide (CGRP) und Noradrenalin. Dies kann zu einer Hemmung oder Verringerung der oben erwähnten Sensibilisierung führen. Darüber hinaus kann dies die Grundlage für die analgetische Wirkung sein. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass die Bindung von Pregabalin an Calciumkanäle einer zentralen Sensibilisierung im Hinterhorn entgegenwirken kann.

Die Evidenz für die klinische Wirkung von Pregabalin bei neuropathischen Schmerzen ist erheblich und in einer Reihe randomisierter klinischer Studien dokumentiert (Dworkin et al. 2003, Sabatowski et al. 2004, Rosenstock et al. 2004). Die empfohlene Dosis zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen liegt zwischen 150 mg und 600 mg täglich, was der für diese Studie gewählten Dosis ähnlich ist. Nach Meinung des Hauptprüfarztes sind keine klinisch relevanten medizinischen Wechselwirkungen für Pregabalin bei Verabreichung an Patienten mit chronischer Pankratitis beschrieben.

Pregabalin wird im Dünndarm durch einen sättigbaren Transporter resorbiert (Piyapolrungroj et al. 2001). Es ist allgemein bekannt, dass Patienten mit Pankreatitis an einer Malabsorption von Fett leiden und daher häufig an Durchfällen leiden. Dies könnte zu Veränderungen der Schleimhautoberfläche im Dünndarm führen und möglicherweise die Resorption von Pregabalin verändern. Die Arzneimittelabsorption wurde bei Patienten mit Pankreatitis noch nie untersucht, und die einfache und lineare Kinetik von Pregabalin ermöglicht es zu untersuchen, wie die Arzneimittelabsorption bei diesen Patienten variieren kann. Eine schlechtere Aufnahme von Medikamenten könnte teilweise erklären, warum Schmerzen bei einer Pankreatitis schwer zu lindern sind.