Smerter og kronisk pancreatitis - kliniske afsluttende eksperimentelle undersøgelser (CPP)

Baggrund og begrundelse

Ætiologien af ​​smerte ved kronisk pancreatitis mangler at blive belyst. Derfor findes der ingen fælles retningslinjer for smertebehandling, og det er et emne for stor diskussion. Området kompliceres yderligere af, at der kun er udført få kliniske forsøg (Wilder-Smith et al. 1999). Det bedste forsøg på at etablere klare retningslinjer for behandling af kronisk pancreatitis er "American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis" (Warshaw et al. 1998). Den indledende behandling består af fedtfattig diæt og ikke-narkotiske analgetika, som kan suppleres med orale bugspytkirtelenzymer og protonpumpehæmmere. Hvis et acceptabelt niveau af smertelindring ikke opnås med disse lægemidler, er der kun opioider tilbage til smertebehandling. Opioider har en række velkendte bivirkninger, herunder forhøjet glat muskeltonus (påvirker gastrointestinal motilitet), toksicitet i centralnervesystemet og især induktion af afhængighed. Mange patienter, der lider af kronisk pancreatitis, har en historie med alkoholmisbrug, hvilket gør opioider, med deres tilhørende misbrugspotentiale, mindre egnede til disse patienter. Alternativer til medicinsk behandling findes i form af nerveblokade, litotripsi og kirurgisk behandling. Resultaterne fra undersøgelser af ikke-medicinske behandlingsmodaliteter er imidlertid tvetydige, og medicinsk analgetisk behandling skal stadig betragtes som førstevalg i behandlingen af ​​smertefuld kronisk pancreatitis. Derfor er vigtigheden af ​​at identificere potentielle nye behandlingsregimer til behandling af smerter ved kronisk pancreatitis klar.

Hos patienter med kronisk pancreatitis har bugspytkirtelnerverne vist sig at have en større diameter, og området innerveret af en enkelt nerve er mindre (Bockman et al. 1988). En neural genese af smerte synes derfor sandsynlig. Grundlaget for den neurogene generering af smerte kan skyldes en ændret ekspression af neuropeptider som SP og CGRP. Koncentrationen af ​​nervevækstfaktor (NGF) og dens receptor TrkA øges i inflammatoriske områder, hvilket kan føre til en øget transskription af SP og CGRP, som begge er transmittere i smertesystemet (Di Sebatiano et al. 2003). Interessant nok er det kendt, at frigivelsen af ​​SP reduceres af midler som pregabalin.

Støtte til en neuropatisk komponent af smerten ved kronisk pancreatitis findes også i kliniske observationer, hvor smerterne typisk beskrives som stort set konstante baggrundssmerter med skud-, brændende og lancerende episoder, der kan efterligne det, der ses ved perifere neuropatier. Endelig er evidens for centrale neuroplastiske fund og stærk faldende hæmning, som kan afspejle smertemekanismerne ved neuropatisk smerte, fundet i nyere undersøgelser (Dimcevski et al. 2006 og 2007). Således ser inflammatoriske og "ægte" viscerale smertekomponenter ud til at spille en rolle i pancreassmerter. Derfor er potentialet til at ekstrapolere fra kliniske forsøg, der viser pregabalins aktivitet i behandlingen af ​​neuropatisk smerte, til behandlingen af ​​den mulige neuropatiske komponent af kronisk pancreatitis af stor interesse.

Central sensibilisering er en væsentlig faktor i udviklingen af ​​neuropatisk smerte (Baron 2001, Johnson et al. 2001) og i dyreforsøg har NMDA-receptoren vist sig at være involveret i denne proces. Calcium spiller en central rolle, da en øget tilstrømning af calcium til neuronet observeres, når NMDA-receptoren aktiveres. Den øgede koncentration af intracellulært calcium fungerer som en anden budbringer for en række neurotransmittere, og calcium bidrager således til opretholdelsen af ​​den centrale sensibilisering (Nicholson 2000).

Pregabalin udøver en række virkninger ved smerteoverførsel, og selvom den præcise virkningsmekanisme ikke er fuldstændigt forstået, involverer det sandsynligvis binding af lægemidlet til calciumkanaler i centralnervesystemet (Ben-Menachem 2004). I dyreforsøg har det vist sig, at pregabalin primært udøver sin virkning i det dorsale horn, hvor der ses et reduceret smertesignal. Pregabalin er en ligand af α2-δ-underenheden af ​​den spændingsstyrede calciumkanal, og binding af pregabalin til dette sted resulterer i reduceret calciumtilstrømning ved nerveterminalerne og derfor en reduceret frigivelse af flere excitatoriske neurotransmittere, herunder glutamat, substans P (SP) ), calcitoningen-relateret peptid (CGRP) og noradrenalin. Dette kan resultere i hæmning eller reduktion af den ovenfor nævnte sensibilisering. Desuden kan dette være grundlaget for den smertestillende effekt. Det er i dyreforsøg vist, at binding af pregabalin til calciumkanaler er i stand til at modvirke central sensibilisering i det dorsale horn.

Evidensen for den kliniske effekt af pregabalin ved neuropatisk smerte er betydelig og er dokumenteret i en række randomiserede kliniske forsøg (Dworkin et al. 2003, Sabatowski et al. 2004, Rosenstock et al. 2004). Den anbefalede dosis til behandling af neuropatisk smerte er mellem 150 mg og 600 mg dagligt, hvilket svarer til den dosis, der er valgt til denne undersøgelse. Ifølge hovedinvestigatoren er der ikke beskrevet nogen klinisk relevante medicinske interaktioner for pregabalin, når det administreres til patienter med kronisk pancratitis.

Pregabalin absorberes i tyndtarmen af ​​en mættet transportør (Piyapolrungroj et al. 2001). Det er velkendt, at patienter med pancreatitis lider af malabsorption af fedt og derfor ofte lider af diarré. Dette kan føre til ændringer i slimhinden i tyndtarmen og muligvis ændre optagelsen af ​​pregabalin. Lægemiddelabsorption er aldrig blevet undersøgt hos patienter, der lider af pancreatitis, og pregabalins enkle og lineære kinetik gør det muligt at studere, hvordan lægemiddelabsorptionen kan variere hos disse patienter. En dårligere optagelse af lægemidler kan til dels forklare, hvorfor smerter fra pancreatitis er svære at lindre.