Боль и хронический панкреатит - клинические и экспериментальные исследования (CPP)

Предыстория и обоснование

Этиология боли при хроническом панкреатите еще предстоит выяснить. Поэтому не существует общих руководств по устранению боли, и это является предметом больших дискуссий. Эта область дополнительно усложняется тем фактом, что было проведено лишь несколько клинических испытаний (Wilder-Smith et al., 1999). Лучшей попыткой установить четкие рекомендации по лечению хронического панкреатита является «Заявление о медицинской позиции Американской гастроэнтерологической ассоциации: лечение боли при хроническом панкреатите» (Warshaw et al., 1998). Начальное лечение состоит из диеты с низким содержанием жиров и ненаркотических анальгетиков, которые могут быть дополнены пероральными ферментами поджелудочной железы и ингибиторами протонной помпы. Если приемлемый уровень обезболивания не достигается с помощью этих препаратов, для купирования боли остаются только опиоиды. Опиоиды имеют ряд хорошо известных побочных эффектов, включая повышение тонуса гладких мышц (влияющих на перистальтику желудочно-кишечного тракта), токсичность в центральной нервной системе и особенно индукцию зависимости. Многие пациенты, страдающие хроническим панкреатитом, в анамнезе злоупотребляли алкоголем, что делало опиоиды с их потенциальным злоупотреблением менее подходящими для этих пациентов. Альтернативы медикаментозному лечению существуют в виде блокады нерва, литотрипсии и хирургического лечения. Тем не менее, результаты исследований немедикаментозных методов лечения неоднозначны, и медикаментозную анальгетическую терапию следует по-прежнему рассматривать в качестве первого выбора при лечении болезненного хронического панкреатита. Таким образом, очевидна важность выявления потенциальных новых схем лечения боли при хроническом панкреатите.

Было обнаружено, что у пациентов с хроническим панкреатитом нервы поджелудочной железы имеют больший диаметр, а площадь, иннервируемая одним нервом, меньше (Bockman et al., 1988). Таким образом, невральный генез боли кажется вероятным. В основе нейрогенного возникновения боли может лежать измененная экспрессия нейропептидов, таких как SP и CGRP. Концентрация фактора роста нервов (NGF) и его рецептора TrkA повышается в очагах воспаления, что может привести к усилению транскрипции SP и CGRP, оба из которых являются медиаторами в системе боли (Di Sebatiano et al. 2003). Интересно, что известно, что высвобождение SP снижается такими агентами, как прегабалин.

Подтверждение нейропатического компонента боли при хроническом панкреатите также обнаруживается в клинических наблюдениях, где боль обычно описывается как в основном постоянная фоновая боль со стреляющими, жгучими и простреливающими эпизодами, которые могут имитировать наблюдаемые при периферических невропатиях. Наконец, в недавних исследованиях были обнаружены доказательства центральной нейропластической находки и сильного нисходящего торможения, которые могут отражать болевые механизмы при невропатической боли (Dimcevski et al. 2006 and 2007). Таким образом, воспалительные и «истинные» компоненты висцеральной боли, по-видимому, играют роль в панкреатической боли. Следовательно, возможность экстраполировать результаты клинических испытаний, демонстрирующих активность прегабалина в лечении невропатической боли, на лечение возможного невропатического компонента хронического панкреатита представляет большой интерес.

Центральная сенсибилизация является важным фактором в развитии невропатической боли (Baron 2001, Johnson et al. 2001), и в экспериментах на животных было показано, что рецептор NMDA участвует в этом процессе. Кальций играет центральную роль, так как при активации рецептора NMDA наблюдается повышенный приток кальция в нейрон. Повышенная концентрация внутриклеточного кальция действует как вторичный мессенджер для ряда нейротрансмиттеров, и кальций, таким образом, способствует поддержанию центральной сенсибилизации (Nicholson 2000).

Прегабалин оказывает ряд эффектов на передачу боли, и хотя точный механизм действия до конца не ясен, он, вероятно, включает связывание препарата с кальциевыми каналами в центральной нервной системе (Ben-Menachem 2004). В экспериментах на животных было показано, что прегабалин в первую очередь оказывает свое действие на задние рога, где наблюдается ослабление болевого сигнала. Прегабалин является лигандом субъединицы α2-δ потенциалзависимого кальциевого канала, и связывание прегабалина с этим участком приводит к уменьшению притока кальция в нервные окончания и, следовательно, к уменьшению высвобождения нескольких возбуждающих нейротрансмиттеров, включая глутамат, вещество P (SP ), родственный гену кальцитонина пептид (CGRP) и норадреналин. Это может привести к ингибированию или уменьшению упомянутой выше сенсибилизации. Более того, это может лежать в основе обезболивающего эффекта. В экспериментах на животных было показано, что связывание прегабалина с кальциевыми каналами способно противодействовать центральной сенсибилизации в задних рогах.

Доказательства клинического эффекта прегабалина при невропатической боли значительны и задокументированы в ряде рандомизированных клинических испытаний (Dworkin et al., 2003, Sabatowski et al., 2004, Rosenstock et al., 2004). Рекомендуемая доза для лечения нейропатической боли составляет от 150 до 600 мг в день, что аналогично дозе, выбранной для этого исследования. По мнению главного исследователя, не описано клинически значимых медицинских взаимодействий для прегабалина при назначении пациентам с хроническим панкратитом.

Прегабалин всасывается в тонком кишечнике с помощью насыщаемого транспортера (Piyapolrungroj et al., 2001). Хорошо известно, что больные панкреатитом страдают нарушением всасывания жиров и поэтому часто страдают диареей. Это может привести к изменениям поверхности слизистой оболочки тонкой кишки и, возможно, к изменению всасывания прегабалина. Всасывание лекарств никогда не изучалось у пациентов, страдающих панкреатитом, и простая и линейная кинетика прегабалина позволяет изучить, как может варьироваться всасывание лекарств у этих пациентов. Плохая абсорбция лекарств может частично объяснить, почему боль при панкреатите трудно облегчить.