Ból i przewlekłe zapalenie trzustki – kliniczne końcowe badania eksperymentalne (CPP)

Tło i uzasadnienie

Etiologia bólu w przewlekłym zapaleniu trzustki wymaga wyjaśnienia. Dlatego nie istnieją żadne wspólne wytyczne dotyczące leczenia bólu i jest to temat do wielkiej dyskusji. Sprawę dodatkowo komplikuje fakt, że przeprowadzono tylko kilka badań klinicznych (Wilder-Smith i in. 1999). Najlepszą próbą ustalenia jasnych wytycznych dotyczących leczenia przewlekłego zapalenia trzustki jest „Oświadczenie medyczne Amerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego: Leczenie bólu w przewlekłym zapaleniu trzustki” (Warshaw i wsp. 1998). Wstępne leczenie obejmuje dietę niskotłuszczową i nienarkotyczne środki przeciwbólowe, które można uzupełnić doustnymi enzymami trzustkowymi i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli za pomocą tych leków nie uzyska się akceptowalnego poziomu łagodzenia bólu, do opanowania bólu pozostają tylko opioidy. Opioidy mają szereg dobrze znanych działań niepożądanych, w tym podwyższenie napięcia mięśni gładkich (wpływające na motorykę przewodu pokarmowego), toksyczność w ośrodkowym układzie nerwowym, a zwłaszcza indukcję uzależnienia. Wielu pacjentów cierpiących na przewlekłe zapalenie trzustki w przeszłości nadużywało alkoholu, co powoduje, że opioidy i związane z nimi potencjalne nadużywanie są mniej odpowiednie dla tych pacjentów. Istnieją alternatywy dla leczenia farmakologicznego w postaci blokady nerwów, litotrypsji i leczenia chirurgicznego. Jednak wyniki badań nad niemedycznymi sposobami leczenia są niejednoznaczne, a farmakologiczna terapia przeciwbólowa musi być nadal uważana za lek pierwszego wyboru w leczeniu bolesnego przewlekłego zapalenia trzustki. Zatem znaczenie zidentyfikowania potencjalnych nowych schematów leczenia bólu w przewlekłym zapaleniu trzustki jest oczywiste.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki stwierdzono, że nerwy trzustkowe mają większą średnicę, a obszar unerwiony przez pojedynczy nerw jest mniejszy (Bockman i wsp. 1988). Neuronowa geneza bólu wydaje się zatem prawdopodobna. Podstawą neurogennego generowania bólu może być zmieniona ekspresja neuropeptydów, takich jak SP i CGRP. Stężenie czynnika wzrostu nerwów (NGF) i jego receptora TrkA wzrasta w obszarach zapalnych, co może prowadzić do zwiększonej transkrypcji SP i CGRP, które są przekaźnikami w układzie bólowym (Di Sebatiano i wsp. 2003). Co ciekawe, wiadomo, że uwalnianie SP jest zmniejszane przez czynniki takie jak pregabalina.

Wsparcie dla neuropatycznego komponentu bólu przewlekłego zapalenia trzustki znajduje się również w obserwacjach klinicznych, gdzie ból jest zwykle opisywany jako w dużej mierze stały ból w tle z epizodami strzelania, pieczenia i przeszywającymi, które mogą naśladować ten obserwowany w neuropatiach obwodowych. Wreszcie, w ostatnich badaniach znaleziono dowody na centralne objawy neuroplastyczne i silne hamowanie zstępujące, które mogą odzwierciedlać mechanizmy bólu w bólu neuropatycznym (Dimcevski i wsp. 2006 i 2007). Zatem zapalne i „prawdziwe” komponenty bólu trzewnego wydają się odgrywać rolę w bólu trzustki. Stąd duże zainteresowanie budzi możliwość ekstrapolacji badań klinicznych wykazujących aktywność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego na leczenie możliwego neuropatycznego składnika przewlekłego zapalenia trzustki.

Uczulenie ośrodkowe jest istotnym czynnikiem w rozwoju bólu neuropatycznego (Baron 2001, Johnson i in. 2001), aw doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że receptor NMDA bierze udział w tym procesie. Wapń odgrywa kluczową rolę, ponieważ obserwuje się zwiększony napływ wapnia do neuronu, gdy aktywowany jest receptor NMDA. Zwiększone stężenie wewnątrzkomórkowego wapnia działa jako drugi przekaźnik dla wielu neuroprzekaźników, a wapń przyczynia się w ten sposób do utrzymania ośrodkowego uczulenia (Nicholson 2000).

Pregabalina wywiera szereg skutków w przenoszeniu bólu i chociaż dokładny mechanizm działania nie jest w pełni poznany, prawdopodobnie wiąże się z wiązaniem leku z kanałami wapniowymi w ośrodkowym układzie nerwowym (Ben-Menachem 2004). W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że pregabalina oddziałuje przede wszystkim na róg grzbietowy, gdzie obserwuje się zmniejszony sygnał bólu. Pregabalina jest ligandem podjednostki α2-δ bramkowanego napięciem kanału wapniowego i wiązanie pregabaliny z tym miejscem powoduje zmniejszenie napływu wapnia do zakończeń nerwowych, a tym samym zmniejszone uwalnianie kilku pobudzających neuroprzekaźników, w tym glutaminianu, substancji P (SP ), peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) i noradrenalina. Może to spowodować zahamowanie lub zmniejszenie wspomnianego powyżej uczulenia. Co więcej, może to być podstawą działania przeciwbólowego. W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że wiązanie pregabaliny z kanałami wapniowymi jest w stanie przeciwdziałać sensytyzacji ośrodkowej w rogu grzbietowym.

Dowody na działanie kliniczne pregabaliny w bólu neuropatycznym są znaczące i udokumentowane w wielu randomizowanych badaniach klinicznych (Dworkin i wsp. 2003, Sabatowski i wsp. 2004, Rosenstock i wsp. 2004). Zalecana dawka w leczeniu bólu neuropatycznego wynosi od 150 mg do 600 mg na dobę, co odpowiada dawce wybranej w tym badaniu. W opinii głównego badacza nie opisano żadnych istotnych klinicznie interakcji medycznych pregabaliny stosowanej u pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki.

Pregabalina jest wchłaniana w jelicie cienkim przez ulegający wysyceniu transporter (Piyapolrungroj i wsp. 2001). Dobrze wiadomo, że pacjenci z zapaleniem trzustki cierpią na złe wchłanianie tłuszczu i dlatego często cierpią na biegunkę. Może to prowadzić do zmian na powierzchni błony śluzowej jelita cienkiego i prawdopodobnie zmienić wchłanianie pregabaliny. Wchłanianie leku nigdy nie było badane u pacjentów cierpiących na zapalenie trzustki, a prosta i liniowa kinetyka pregabaliny umożliwia badanie zmian wchłaniania leku u tych pacjentów. Gorsze wchłanianie leków może częściowo wyjaśniać, dlaczego ból spowodowany zapaleniem trzustki jest trudny do złagodzenia.