Dor e Pancreatite Crônica - Estudos Experimentais Finais Clínicos (CPP)

Antecedentes e Justificativa

A etiologia da dor na pancreatite crônica ainda precisa ser elucidada. Portanto, não existem diretrizes comuns para o manejo da dor e é um tema de grande discussão. A área é ainda mais complicada pelo fato de que apenas alguns ensaios clínicos foram realizados (Wilder-Smith et al. 1999). A melhor tentativa de estabelecer diretrizes claras para o tratamento da pancreatite crônica é "Declaração da posição médica da American Gastroenterological Association: Tratamento da dor na pancreatite crônica" (Warshaw et al. 1998). O tratamento inicial consiste em dieta com baixo teor de gordura e analgésicos não narcóticos, que podem ser suplementados por enzimas pancreáticas orais e inibidores da bomba de prótons. Se um nível aceitável de alívio da dor não for obtido com esses medicamentos, apenas os opioides permanecem para o controle da dor. Os opioides têm vários efeitos adversos bem conhecidos, incluindo elevação do tônus ​​da musculatura lisa (afetando a motilidade gastrointestinal), toxicidade no sistema nervoso central e especialmente indução de dependência. Muitos pacientes que sofrem de pancreatite crônica têm uma história de abuso alcoólico tornando os opioides, com seu potencial de abuso associado, menos adequados para esses pacientes. Existem alternativas ao tratamento médico na forma de bloqueio do nervo, litotripsia e tratamento cirúrgico. No entanto, os resultados de estudos de modalidades de tratamento não médicas são ambíguos e a terapia analgésica médica ainda deve ser considerada como a primeira escolha no manejo da pancreatite crônica dolorosa. Assim, fica clara a importância de identificar novos regimes de tratamento potenciais para o tratamento da dor na pancreatite crônica.

Em pacientes com pancreatite crônica, verificou-se que os nervos pancreáticos têm um diâmetro maior e a área inervada por um único nervo é menor (Bockman et al. 1988). Uma gênese neural da dor, portanto, parece provável. A base da geração neurogênica da dor pode ser devido a uma expressão alterada de neuropeptídeos como SP e CGRP. A concentração do fator de crescimento nervoso (NGF) e seu receptor TrkA é aumentada em áreas inflamatórias, o que pode levar a uma transcrição aumentada de SP e CGRP, ambos transmissores no sistema da dor (Di Sebatiano et al. 2003). Curiosamente, sabe-se que a liberação de SP é reduzida por agentes como a pregabalina.

O suporte para um componente neuropático da dor da pancreatite crônica também é encontrado em observações clínicas, onde a dor é tipicamente descrita como dor de fundo amplamente constante com episódios de pontadas, queimação e lancinantes que podem imitar o observado em neuropatias periféricas. Finalmente, evidências de achados neuroplásticos centrais e forte inibição descendente, que podem refletir os mecanismos da dor na dor neuropática, foram encontradas em estudos recentes (Dimcevski et al. 2006 e 2007). Assim, os componentes inflamatórios e "verdadeiros" da dor visceral parecem desempenhar um papel na dor pancreática. Portanto, o potencial para extrapolar a partir de ensaios clínicos que demonstram a atividade da pregabalina no tratamento da dor neuropática para o tratamento do possível componente neuropático da pancreatite crônica é de grande interesse.

A sensibilização central é um fator essencial no desenvolvimento da dor neuropática (Baron 2001, Johnson et al. 2001) e em experimentos com animais o receptor NMDA demonstrou estar envolvido neste processo. O cálcio desempenha um papel central, pois um influxo aumentado de cálcio no neurônio é observado quando o receptor NMDA é ativado. A concentração aumentada de cálcio intracelular funciona como um segundo mensageiro para vários neurotransmissores e o cálcio contribui assim para a manutenção da sensibilização central (Nicholson 2000).

A pregabalina exerce uma série de efeitos na transmissão da dor e, embora o mecanismo preciso de ação não seja completamente compreendido, provavelmente envolve a ligação da droga aos canais de cálcio no sistema nervoso central (Ben-Menachem 2004). Em experimentos com animais, foi demonstrado que a pregabalina exerce principalmente seu efeito no corno dorsal, onde é observado um sinal de dor reduzido. A pregabalina é um ligante da subunidade α2-δ do canal de cálcio dependente de voltagem e a ligação da pregabalina a este local resulta em influxo de cálcio reduzido nos terminais nervosos e, portanto, uma liberação reduzida de vários neurotransmissores excitatórios, incluindo glutamato, substância P (SP ), peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) e noradrenalina. Isso pode resultar na inibição ou redução da sensibilização mencionada acima. Além disso, esta pode ser a base para o efeito analgésico. Foi demonstrado, em experimentos com animais, que a ligação da pregabalina aos canais de cálcio é capaz de neutralizar a sensibilização central no corno dorsal.

A evidência do efeito clínico da pregabalina na dor neuropática é substancial e está documentada em vários ensaios clínicos randomizados (Dworkin et al. 2003, Sabatowski et al. 2004, Rosenstock et al. 2004). A dose recomendada para o tratamento da dor neuropática está entre 150 mg a 600 mg diários, que é semelhante à dose escolhida para este estudo. Pela opinião do investigador principal, nenhuma interação médica clinicamente relevante é descrita para a pregabalina quando administrada a pacientes com pancratite crônica.

A pregabalina é absorvida no intestino delgado por um transportador saturável (Piyapolrungroj et al. 2001). É bem conhecido que os pacientes com pancreatite sofrem de má absorção de gordura e, portanto, freqüentemente sofrem de diarréia. Isso pode levar a alterações na superfície da mucosa do intestino delgado e, possivelmente, alterar a absorção da pregabalina. A absorção do fármaco nunca foi investigada em pacientes com pancreatite e a cinética simples e linear da pregabalina permite estudar como a absorção do fármaco pode variar nesses pacientes. Uma absorção mais pobre de drogas poderia explicar em parte por que a dor da pancreatite é difícil de aliviar.