Dolor y Pancreatitis Crónica - Estudios Clínicos Finales Experimentales (CPP)

Antecedentes y Justificación

Queda por dilucidar la etiología del dolor en la pancreatitis crónica. Por lo tanto, no existen pautas comunes para el manejo del dolor y es un tema de gran discusión. El área se complica aún más por el hecho de que solo se han llevado a cabo unos pocos ensayos clínicos (Wilder-Smith et al. 1999). El mejor intento de establecer pautas claras para el tratamiento de la pancreatitis crónica es la "Declaración de posición médica de la Asociación Americana de Gastroenterología: Tratamiento del dolor en la pancreatitis crónica" (Warshaw et al. 1998). El tratamiento inicial consiste en una dieta baja en grasas y analgésicos no narcóticos, que pueden complementarse con enzimas pancreáticas orales e inhibidores de la bomba de protones. Si no se obtiene un nivel aceptable de alivio del dolor con estos medicamentos, solo quedan los opioides para el manejo del dolor. Los opioides tienen una serie de efectos adversos bien conocidos que incluyen la elevación del tono del músculo liso (que afecta la motilidad gastrointestinal), toxicidad en el sistema nervioso central y especialmente la inducción de adicción. Muchos pacientes que padecen pancreatitis crónica tienen antecedentes de abuso de alcohol, lo que hace que los opioides, con su potencial de abuso asociado, sean menos adecuados para estos pacientes. Existen alternativas al tratamiento médico en forma de bloqueo nervioso, litotricia y tratamiento quirúrgico. Sin embargo, los resultados de los estudios de modalidades de tratamiento no médico son equívocos y la terapia analgésica médica aún debe considerarse como la primera opción en el tratamiento de la pancreatitis crónica dolorosa. Por lo tanto, es clara la importancia de identificar nuevos regímenes de tratamiento potenciales para el tratamiento del dolor en la pancreatitis crónica.

En pacientes con pancreatitis crónica se ha encontrado que los nervios pancreáticos tienen un diámetro mayor y el área inervada por un solo nervio es más pequeña (Bockman et al. 1988). Por lo tanto, parece probable una génesis neural del dolor. La base de la generación neurogénica del dolor puede deberse a una expresión alterada de neuropéptidos como SP y CGRP. La concentración del factor de crecimiento nervioso (NGF) y su receptor TrkA aumenta en las áreas inflamatorias, lo que puede conducir a una transcripción mejorada de SP y CGRP, ambos transmisores en el sistema del dolor (Di Sebatiano et al. 2003). Curiosamente, se sabe que la liberación de SP se reduce con agentes como la pregabalina.

El apoyo para un componente neuropático del dolor de la pancreatitis crónica también se encuentra en las observaciones clínicas, donde el dolor se describe típicamente como un dolor de fondo constante con episodios punzantes, ardientes y lancinantes que pueden simular lo que se observa en las neuropatías periféricas. Finalmente, en estudios recientes (Dimcevski et al. 2006 y 2007) se han encontrado pruebas de hallazgos neuroplásticos centrales y una fuerte inhibición descendente, que pueden reflejar los mecanismos del dolor en el dolor neuropático. Por lo tanto, los componentes del dolor visceral inflamatorio y "verdadero" parecen desempeñar un papel en el dolor pancreático. Por lo tanto, es de gran interés el potencial para extrapolar los ensayos clínicos que demuestran la actividad de la pregabalina en el tratamiento del dolor neuropático al tratamiento del posible componente neuropático de la pancreatitis crónica.

La sensibilización central es un factor esencial en el desarrollo del dolor neuropático (Baron 2001, Johnson et al. 2001) y en experimentos con animales se ha demostrado que el receptor NMDA está involucrado en este proceso. El calcio juega un papel central, ya que se observa una mayor entrada de calcio en la neurona cuando se activa el receptor NMDA. La mayor concentración de calcio intracelular funciona como un segundo mensajero para una serie de neurotransmisores y, por lo tanto, el calcio contribuye al mantenimiento de la sensibilización central (Nicholson 2000).

La pregabalina ejerce una variedad de efectos en la transmisión del dolor y, aunque el mecanismo de acción preciso no se comprende por completo, es probable que implique la unión del fármaco a los canales de calcio en el sistema nervioso central (Ben-Menachem 2004). En experimentos con animales se ha demostrado que la pregabalina ejerce su efecto principalmente en el asta dorsal, donde se observa una señal de dolor reducida. La pregabalina es un ligando de la subunidad α2-δ del canal de calcio dependiente de voltaje y la unión de la pregabalina a este sitio da como resultado una entrada reducida de calcio en las terminaciones nerviosas y, por lo tanto, una liberación reducida de varios neurotransmisores excitadores, incluido el glutamato, la sustancia P (SP ), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y noradrenalina. Esto puede resultar en la inhibición o reducción de la sensibilización mencionada anteriormente. Además, esto puede ser la base del efecto analgésico. Se ha demostrado, en experimentos con animales, que la unión de pregabalina a los canales de calcio es capaz de contrarrestar la sensibilización central en el asta dorsal.

La evidencia del efecto clínico de la pregabalina en el dolor neuropático es sustancial y está documentada en varios ensayos clínicos aleatorios (Dworkin et al. 2003, Sabatowski et al. 2004, Rosenstock et al. 2004). La dosis recomendada para el tratamiento del dolor neuropático es de 150 mg a 600 mg diarios, que es similar a la dosis elegida para este estudio. Según la opinión del investigador principal, no se describen interacciones médicas clínicamente relevantes para la pregabalina cuando se administra a pacientes con pancratitis crónica.

La pregabalina se absorbe en el intestino delgado mediante un transportador saturable (Piyapolrungroj et al. 2001). Es bien sabido que los pacientes con pancreatitis sufren malabsorción de grasas y, por lo tanto, sufren frecuentemente de diarrea. Esto podría provocar cambios en la superficie de la mucosa del intestino delgado y posiblemente cambiar la absorción de pregabalina. La absorción de fármacos nunca ha sido investigada en pacientes que padecen pancreatitis y la cinética simple y lineal de la pregabalina permite estudiar cómo puede variar la absorción de fármacos en estos pacientes. Una peor absorción de los fármacos podría explicar en parte por qué el dolor de la pancreatitis es difícil de aliviar.