Smerte og kronisk pankreatitt - kliniske avsluttende eksperimentelle studier (CPP)

Bakgrunn og begrunnelse

Etiologien til smerte ved kronisk pankreatitt gjenstår å bli belyst. Derfor finnes det ingen felles retningslinjer for smertebehandling, og det er et tema for stor diskusjon. Området kompliseres ytterligere av at det kun er utført noen få kliniske studier (Wilder-Smith et al. 1999). Det beste forsøket på å etablere klare retningslinjer for behandling av kronisk pankreatitt er «American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis» (Warshaw et al. 1998). Innledende behandling består av lavfettdiett og ikke-narkotiske analgetika, som kan suppleres med orale bukspyttkjertelenzymer og protonpumpehemmere. Hvis et akseptabelt nivå av smertelindring ikke oppnås med disse legemidlene, er det kun opioider som gjenstår for smertebehandling. Opioider har en rekke velkjente bivirkninger, inkludert forhøyet glattmuskeltonus (påvirker gastrointestinal motilitet), toksisitet i sentralnervesystemet og spesielt induksjon av avhengighet. Mange pasienter som lider av kronisk pankreatitt har en historie med alkoholmisbruk, noe som gjør at opioider, med tilhørende misbrukspotensial, er mindre egnet for disse pasientene. Alternativer til medisinsk behandling finnes i form av nerveblokade, litotripsi og kirurgisk behandling. Imidlertid er resultater fra studier av ikke-medisinske behandlingsmodaliteter tvetydige, og medisinsk smertestillende terapi må fortsatt vurderes som førstevalget i behandlingen av smertefull kronisk pankreatitt. Derfor er viktigheten av å identifisere potensielle nye behandlingsregimer for behandling av smerte ved kronisk pankreatitt tydelig.

Hos pasienter med kronisk pankreatitt har pankreasnervene vist seg å ha større diameter og området innervert av en enkelt nerve er mindre (Bockman et al. 1988). En nevral genese av smerte virker derfor sannsynlig. Grunnlaget for den nevrogene generasjonen av smerte kan skyldes et endret uttrykk av nevropeptider som SP og CGRP. Konsentrasjonen av nervevekstfaktor (NGF) og dens reseptor TrkA økes i inflammatoriske områder som kan føre til en forsterket transkripsjon av SP og CGRP, som begge er transmittere i smertesystemet (Di Sebatiano et al. 2003). Interessant nok er frigjøringen av SP kjent for å reduseres av midler som pregabalin.

Støtte for en nevropatisk komponent av smerten ved kronisk pankreatitt finnes også i kliniske observasjoner, hvor smertene typisk beskrives som stort sett konstante bakgrunnssmerter med skudd-, brennende og lancinerende episoder som kan etterligne det man ser ved perifere nevropatier. Til slutt er det funnet bevis for sentrale nevroplastiske funn og sterk synkende hemming, som kan reflektere smertemekanismene ved nevropatisk smerte i nyere studier (Dimcevski et al. 2006 og 2007). Dermed ser inflammatoriske og "ekte" viscerale smertekomponenter ut til å spille en rolle i bukspyttkjertelsmerter. Derfor er potensialet for å ekstrapolere fra kliniske studier som viser aktiviteten til pregabalin i behandlingen av nevropatisk smerte til behandlingen av den mulige nevropatiske komponenten av kronisk pankreatitt av stor interesse.

Sentral sensibilisering er en vesentlig faktor i utviklingen av nevropatisk smerte (Baron 2001, Johnson et al. 2001) og i dyreforsøk har NMDA-reseptoren vist seg å være involvert i denne prosessen. Kalsium spiller en sentral rolle, da en økt tilstrømning av kalsium inn i nevronet observeres når NMDA-reseptoren aktiveres. Den økte konsentrasjonen av intracellulært kalsium fungerer som en andre budbringer for en rekke nevrotransmittere og kalsium bidrar dermed til å opprettholde den sentrale sensibiliseringen (Nicholson 2000).

Pregabalin utøver en rekke effekter ved smerteoverføring, og selv om den nøyaktige virkningsmekanismen ikke er fullstendig forstått, involverer det sannsynligvis binding av stoffet til kalsiumkanaler i sentralnervesystemet (Ben-Menachem 2004). I dyreforsøk er det vist at pregabalin først og fremst utøver sin effekt i dorsalhornet, hvor man ser et redusert smertesignal. Pregabalin er en ligand av α2-δ-underenheten til den spenningsstyrte kalsiumkanalen og binding av pregabalin til dette stedet resulterer i redusert kalsiumtilstrømning ved nerveterminalene og derfor redusert frigjøring av flere eksitatoriske nevrotransmittere, inkludert glutamat, substans P (SP) ), kalsitoningenrelatert peptid (CGRP) og noradrenalin. Dette kan føre til hemming eller reduksjon av sensibiliseringen nevnt ovenfor. Dessuten kan dette være grunnlaget for den smertestillende effekten. Det er vist, i dyreforsøk, at binding av pregabalin til kalsiumkanaler er i stand til å motvirke sentral sensibilisering i dorsalhornet.

Beviset for den kliniske effekten av pregabalin ved nevropatisk smerte er betydelig og er dokumentert i en rekke randomiserte kliniske studier (Dworkin et al. 2003, Sabatowski et al. 2004, Rosenstock et al. 2004). Den anbefalte dosen for behandling av nevrotiske smerter er mellom 150 mg og 600 mg daglig, som er lik dosen valgt for denne studien. Etter vurderingen fra hovedforskeren er ingen klinisk relevante medisinske interaksjoner beskrevet for pregabalin når det administreres til pasienter med kronisk pankratitt.

Pregabalin absorberes i tynntarmen av en mettbar transportør (Piyapolrungroj et al. 2001). Det er velkjent at pasienter med pankreatitt lider av malabsorpsjon av fett og derfor ofte lider av diaré. Dette vil kunne føre til endringer i slimhinneoverflaten i tynntarmen, og muligens endre absorpsjonen av pregabalin. Legemiddelabsorpsjon har aldri blitt undersøkt hos pasienter som lider av pankreatitt, og den enkle og lineære kinetikken til pregabalin gjør det mulig å studere hvordan legemiddelabsorpsjonen kan variere hos disse pasientene. En dårligere absorpsjon av legemidler kan delvis forklare hvorfor smerter fra pankreatitt er vanskelig å lindre.