통증 및 만성 췌장염 - 임상 최종 실험 연구 (CPP)

배경 및 근거

만성 췌장염에서 통증의 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다. 따라서 통증 관리에 대한 일반적인 지침이 존재하지 않으며 많은 논의가 필요한 주제입니다. 이 분야는 단지 소수의 임상 시험만이 수행되었다는 사실로 인해 더욱 복잡해집니다(Wilder-Smith et al. 1999). 만성 췌장염 치료에 대한 명확한 지침을 수립하기 위한 최선의 시도는 "미국 소화기 학회 의료 입장 성명서: 만성 췌장염의 통증 치료"(Warshaw et al. 1998)입니다. 초기 치료는 저지방 식이요법과 비마약성 진통제로 구성되며 경구용 췌장 효소와 양성자 펌프 억제제로 보충할 수 있습니다. 이러한 약물로 허용 가능한 수준의 통증 완화를 얻지 못하면 통증 관리를 위해 오피오이드만 남습니다. 오피오이드는 평활근 긴장도 상승(위장 운동에 영향을 미침), 중추 신경계의 독성, 특히 중독 유발을 포함하여 여러 가지 잘 알려진 부작용이 있습니다. 만성 췌장염을 앓고 있는 많은 환자는 알코올 남용의 병력이 있어 아편유사제와 관련 남용 가능성이 있어 이러한 환자에게 덜 적합합니다. 의학적 치료에 대한 대안은 신경 차단, 쇄석술 및 외과적 치료의 형태로 존재합니다. 그러나 비의료적 치료 방식에 대한 연구 결과는 모호하며 통증이 있는 만성 췌장염 관리에서 의료 진통 요법이 여전히 첫 번째 선택으로 고려되어야 합니다. 따라서 만성 췌장염의 통증 치료를 위한 잠재적인 새로운 치료법을 확인하는 것의 중요성은 분명합니다.

만성 췌장염 환자의 경우 췌장 신경의 직경이 더 크고 단일 신경에 의해 지배되는 영역이 더 작은 것으로 밝혀졌습니다(Bockman et al. 1988). 따라서 통증의 신경 발생이 가능해 보입니다. 통증의 신경성 생성의 기초는 SP 및 CGRP와 같은 신경펩티드의 변경된 발현으로 인한 것일 수 있습니다. 신경 성장 인자(NGF)와 그 수용체 TrkA의 농도는 염증 부위에서 증가되어 SP와 CGRP의 향상된 전사로 이어질 수 있으며, 둘 다 통증 시스템의 전달자입니다(Di Sebatiano et al. 2003). 흥미롭게도 SP의 방출은 pregabalin과 같은 약제에 의해 감소되는 것으로 알려져 있습니다.

만성 췌장염 통증의 신경병성 요소에 대한 지원은 임상 관찰에서도 발견되며, 여기서 통증은 일반적으로 말초 신경병증에서 볼 수 있는 것과 유사할 수 있는 총격, 화끈거림 및 찌르는 에피소드를 동반한 대체로 지속적인 배경 통증으로 설명됩니다. 마지막으로, 신경병성 통증의 통증 기전을 반영할 수 있는 중추 신경가소성 소견 및 강력한 하강 억제에 대한 증거가 최근 연구에서 발견되었습니다(Dimcevski et al. 2006 및 2007). 따라서 염증성 및 "진정한" 내장 통증 요소는 췌장 통증에서 역할을 하는 것으로 보입니다. 따라서 신경병성 통증의 치료에서 프레가발린의 활성을 입증하는 임상 시험으로부터 만성 췌장염의 가능한 신경병성 요소의 치료에 대한 외삽 가능성은 큰 관심거리입니다.

중추 민감화는 신경병성 통증의 발달에 필수적인 요소이며(Baron 2001, Johnson et al. 2001) 동물 실험에서 NMDA 수용체가 이 과정에 관여하는 것으로 나타났습니다. NMDA 수용체가 활성화되면 신경 세포로의 칼슘 유입 증가가 관찰되기 때문에 칼슘은 중심적인 역할을 합니다. 세포내 칼슘의 강화된 농도는 다수의 신경전달물질 및 칼슘에 대한 2차 전달자로서 작용하여 중추 감작의 유지에 기여한다(Nicholson 2000).

프레가발린은 통증 전달에 다양한 효과를 발휘하며 정확한 작용 메커니즘이 완전히 이해되지는 않았지만 중추 신경계의 칼슘 채널에 약물이 결합하는 것과 관련이 있을 가능성이 있습니다(Ben-Menachem 2004). 동물 실험에서 프레가발린은 통증 신호가 감소되는 등쪽 뿔에서 주로 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 프레가발린은 전압 개폐 칼슘 채널의 α2-δ 서브유닛의 리간드이며 프레가발린이 이 부위에 결합하면 신경 말단에서 칼슘 유입이 감소하여 글루타메이트, 물질 P(SP ), 칼시토닌-유전자 관련 펩티드(CGRP) 및 노르아드레날린. 이로 인해 위에서 언급한 감작이 억제되거나 감소될 수 있습니다. 또한 이것은 진통 효과의 기초가 될 수 있습니다. 동물 실험에서 프레가발린과 칼슘 채널의 결합이 후각의 중추 감작에 대응할 수 있음이 밝혀졌습니다.

신경병성 통증에 대한 프레가발린의 임상적 효과에 대한 증거는 상당하며 다수의 무작위 임상 시험에서 문서화되었습니다(Dworkin et al. 2003, Sabatowski et al. 2004, Rosenstock et al. 2004). 신경병성 통증 치료를 위한 권장 용량은 매일 150mg에서 600mg 사이이며, 이는 이 연구에서 선택한 용량과 유사합니다. 연구책임자의 의견에 따르면 프레가발린을 만성 췌장염 환자에게 투여했을 때 임상적으로 관련된 의학적 상호작용이 기술되어 있지 않습니다.

프레가발린은 포화 수송체에 의해 소장에서 흡수됩니다(Piyapolrungroj et al. 2001). 췌장염 환자는 지방 흡수 장애로 인해 설사를 자주 겪는다는 사실은 잘 알려져 있다. 이것은 소장의 점막 표면에 변화를 일으키고 프레가발린의 흡수를 변화시킬 수 있습니다. 췌장염을 앓고 있는 환자에서 약물 흡수가 조사된 적이 없으며 프레가발린의 단순하고 선형적인 동역학을 통해 이러한 환자에서 약물 흡수가 어떻게 달라질 수 있는지 연구할 수 있습니다. 약물 흡수 불량은 췌장염으로 인한 통증 완화가 어려운 이유를 부분적으로 설명할 수 있습니다.