Dolore e pancreatite cronica - Studi clinici e sperimentali (CPP)

Contesto e motivazione

L'eziologia del dolore nella pancreatite cronica resta da chiarire. Pertanto non esistono linee guida comuni per la gestione del dolore ed è un argomento di grande discussione. L'area è ulteriormente complicata dal fatto che sono stati effettuati solo pochi studi clinici (Wilder-Smith et al. 1999). Il miglior tentativo di stabilire linee guida chiare per il trattamento della pancreatite cronica è "American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Treatment of Pain in Chronic Pancreatitis" (Warshaw et al. 1998). Il trattamento iniziale consiste in una dieta a basso contenuto di grassi e analgesici non narcotici, che possono essere integrati da enzimi pancreatici orali e inibitori della pompa protonica. Se con questi farmaci non si ottiene un livello accettabile di sollievo dal dolore, rimangono solo gli oppioidi per la gestione del dolore. Gli oppioidi hanno una serie di effetti avversi ben noti tra cui l'aumento del tono della muscolatura liscia (che influisce sulla motilità gastrointestinale), la tossicità nel sistema nervoso centrale e soprattutto l'induzione della dipendenza. Molti pazienti affetti da pancreatite cronica hanno una storia di abuso alcolico che rende gli oppioidi, con il loro potenziale di abuso associato, meno adatti a questi pazienti. Esistono alternative al trattamento medico sotto forma di blocco nervoso, litotripsia e trattamento chirurgico. Tuttavia, i risultati degli studi sulle modalità di trattamento non medico sono equivoci e la terapia analgesica medica deve ancora essere considerata la prima scelta nella gestione della pancreatite cronica dolorosa. Pertanto è chiara l'importanza di identificare potenziali nuovi regimi terapeutici per il trattamento del dolore nella pancreatite cronica.

Nei pazienti con pancreatite cronica è stato riscontrato che i nervi pancreatici hanno un diametro maggiore e l'area innervata da un singolo nervo è più piccola (Bockman et al. 1988). Sembra quindi probabile una genesi neurale del dolore. La base della generazione neurogena del dolore può essere dovuta ad un'espressione alterata di neuropeptidi come SP e CGRP. La concentrazione del fattore di crescita nervoso (NGF) e del suo recettore TrkA è aumentata nelle aree infiammatorie, il che può portare a un'aumentata trascrizione di SP e CGRP, entrambi trasmettitori nel sistema del dolore (Di Sebatiano et al. 2003). È interessante notare che il rilascio di SP è noto per essere ridotto da agenti come il pregabalin.

Il supporto per una componente neuropatica del dolore della pancreatite cronica si trova anche nelle osservazioni cliniche, dove il dolore è tipicamente descritto come dolore di fondo in gran parte costante con episodi lancinanti, brucianti e lancinanti che possono imitare quello osservato nelle neuropatie periferiche. Infine, in recenti studi sono state trovate prove di reperti neuroplastici centrali e di una forte inibizione discendente, che possono riflettere i meccanismi del dolore nel dolore neuropatico (Dimcevski et al. 2006 e 2007). Pertanto, le componenti del dolore viscerale infiammatorio e "vero" sembrano svolgere un ruolo nel dolore pancreatico. Di conseguenza è di grande interesse la possibilità di estrapolare dagli studi clinici che dimostrano l'attività del pregabalin nel trattamento del dolore neuropatico al trattamento della possibile componente neuropatica della pancreatite cronica.

La sensibilizzazione centrale è un fattore essenziale nello sviluppo del dolore neuropatico (Baron 2001, Johnson et al. 2001) e negli esperimenti sugli animali è stato dimostrato che il recettore NMDA è coinvolto in questo processo. Il calcio svolge un ruolo centrale, poiché si osserva un aumento dell'afflusso di calcio nel neurone quando viene attivato il recettore NMDA. L'aumentata concentrazione di calcio intracellulare funziona come un secondo messaggero per un certo numero di neurotrasmettitori e il calcio contribuisce quindi al mantenimento della sensibilizzazione centrale (Nicholson 2000).

Pregabalin esercita una serie di effetti nella trasmissione del dolore e sebbene il preciso meccanismo d'azione non sia completamente compreso, probabilmente coinvolge il legame del farmaco ai canali del calcio nel sistema nervoso centrale (Ben-Menachem 2004). Negli esperimenti sugli animali è stato dimostrato che il pregabalin esercita il suo effetto principalmente nel corno dorsale, dove si osserva un segnale doloroso ridotto. Pregabalin è un ligando della subunità α2-δ del canale del calcio voltaggio-dipendente e il legame di pregabalin a questo sito determina un ridotto afflusso di calcio alle terminazioni nervose e quindi un ridotto rilascio di diversi neurotrasmettitori eccitatori, incluso il glutammato, sostanza P (SP ), peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e noradrenalina. Ciò può comportare l'inibizione o la riduzione della sensibilizzazione sopra menzionata. Inoltre, questa potrebbe essere la base per l'effetto analgesico. È stato dimostrato, in esperimenti su animali, che il legame del pregabalin ai canali del calcio è in grado di contrastare la sensibilizzazione centrale nel corno dorsale.

L'evidenza dell'effetto clinico del pregabalin nel dolore neuropatico è sostanziale ed è documentata in una serie di studi clinici randomizzati (Dworkin et al. 2003, Sabatowski et al. 2004, Rosenstock et al. 2004). La dose raccomandata per il trattamento del dolore neuropatico è compresa tra 150 mg e 600 mg al giorno, che è simile alla dose scelta per questo studio. Secondo il parere del ricercatore principale non sono descritte interazioni mediche clinicamente rilevanti per pregabalin quando somministrato a pazienti con pancratite cronica.

Pregabalin viene assorbito nell'intestino tenue da un trasportatore saturabile (Piyapolrungroj et al. 2001). È noto che i pazienti con pancreatite soffrono di malassorbimento dei grassi e quindi frequentemente soffrono di diarrea. Ciò potrebbe portare a cambiamenti nella superficie della mucosa nell'intestino tenue e possibilmente modificare l'assorbimento di pregabalin. L'assorbimento del farmaco non è mai stato studiato nei pazienti affetti da pancreatite e la cinetica semplice e lineare del pregabalin consente di studiare come l'assorbimento del farmaco può variare in questi pazienti. Un minore assorbimento dei farmaci potrebbe in parte spiegare perché il dolore da pancreatite è difficile da alleviare.