慢性閉塞性肺疾患（COPD）におけるブロバナとチオトロピウムの効果

テストする仮説:

安定した COPD 患者の維持吸入チオトロピウム療法に追加された 1 日 2 回の噴霧ブロバナは、次のように増加します。

1. ピーク用量効果での 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) (実験室での AM 投薬の約 2 時間後)
2. 安静時および運動時の最大用量効果での過膨張（ベースライン時および運動試験中の等時における吸気能力（IC）。これらの測定値は、チオトロピウムと試験薬のAM投与後約2/4時間です。
3. 用量効果のピーク時の運動トレッドミル持久時間 (実験室での AM 投薬後約 2 1/4 時間)

患者：20人の患者が研究されます

場所: セント フランシス ホスピタル & メディカル センター、コネチカット州ハートフォードの肺およびクリティカル ケアのセクション

除外薬物:

1. 標準用量の1日1回（AM）チオトロピウム以外の抗コリン作動性気管支拡張薬
2. 長時間作用型ベータ作動薬気管支拡張薬
3. 短時間作用型ベータ アゴニスト気管支拡張薬は、臨床検査の 6 時間以内に差し控えなければなりません

許可された薬物:

1. 吸入ステロイド
2. 経口ステロイド 10mg/日以下 4 週間安定用量

研究からの患者の除去:

1. 同意の撤回
2. -記録された酸素飽和度<85％または臨床的に重大な問題（狭心症、重大な心電図（ECG）の変化など）運動テスト中
3. 重大な有害事象
4. 順守の欠如を含むプロトコル違反

研究中のCOPD増悪：

研究中に患者がCOPDの増悪を経験し、投薬の変更または投薬（経口ステロイドや抗生物質など）の追加が必要になった場合、研究は安定に達するまで保持されます。 その時点で、研究は再開され、増悪が始まったときの研究シーケンスに対応する新しい1週間の治療/テストから始まります。 患者が 4 週間以内に安定を回復しない場合、または 2 回目の増悪があった場合、研究は終了します。

研究デザイン：これは、安定した状態にあるCOPD患者における二重盲検、クロスオーバー、単一施設の研究になります。 来院 2 までに試験薬に無作為に割り付けられた研究対象のすべての患者は、定常状態のチオトロピウム療法を受けており、市販の長時間作用型ベータ作動薬 (LABA) を使用しておらず、prn 短時間作用型ベータ作動薬 (SABA) を使用しています。 Brovana の急性 (すなわち、1 週間) の効果のみが研究されます。 SABA は、毎日テスト前の真夜中から差し控えられます。

運動試験と吸気容量 (IC) の測定 漸進的および定常状態の持久力試験は、肺および集中治療医学セクションのトレッドミルで実行されます。 インクリメンタル テスト (Visit 1) は、症状が限定された最大値まで実行され、テスト期間が約 10 分を超えることを目標としています。 これに使用されるプロトコルは、推定最大作業率に基づく設定で、トレッドミルの速度と傾斜を同時に増加させる Porszasz et al のものになります。 ウォームアップは 1% の勾配で時速 1 マイルです。 これに続いて、30 秒間隔で速度と傾斜が増加します。 患者は、マウスピースを介して、Sensormedics 機器を使用して呼気の息ごとの測定を行います。 IC 測定値は、安静時および運動開始時にも測定されます。

持久力テスト (訪問 2、4、5) は、最初のテストから決定された最大速度の 75% になります。 運動能力については、運動時間の長さが主要な結果変数になります。 IC は、安静時と運動中の毎分で測定されます。

各運動テストの前に心電図が実行され、連続パルスオキシメトリーが監視されます。 各検査には医師が立ち会います。

主な有効性変数:

1. ピーク効果付近の FEV1 の変化 (チオトロピウムと被験薬の AM 実験室投与の ~ 2 時間):

   1. 主な比較は、Δ FEV1 (@ チオトロピウム + ブロバナの 2 時間後から投与前の FEV1 を引いたもの) と Δ FEV1 (@ チオトロピウム + プラセボの 2 時間後から投与前の FEV1 を引いたもの) です。
   2. 分析は、反復測定計画、PROC GLM Repeated、SAS を使用して実行されます。

2. 最大値の約 75% でのトレッドミル持久時間の変化 (Δ持久時間) Brovana 対プラセボ: チオトロピウム + 治験薬でのテストと比較した、チオトロピウム単独でのベースライン テストから。

   1. 主な比較は、Δ持久時間（チオトロピウム単独と比較したチオトロピウム + ブロバナの 2 1/4 時間後）です。
   2. 分析は、反復測定計画、PROC GLM Repeated、SAS を使用して実行されます。

3. ハイパーインフレの推定値として使用される、静的 (安静時)、アイソタイム、およびピーク運動 IC 測定値の変化。 Brovana vs プラセボ: チオトロピウム + 治験薬でのテストと比較した、チオトロピウム単独でのベースラインテストから。

   a. 主な共同比較は次のとおりです。安静時のΔIC（静的過膨張）（チオトロピウム単独と比較したチオトロピウム＋ブロバナの2/4時間後 ii. 等時（静的過膨張）でのΔIC（チオトロピウム単独と比較したチオトロピウム＋ブロバナの2/4時間後。 どのアイソタイムを使用するかはわかりませんが、すべての患者が 6 分間運動を開始した場合、6 分マークを使用します。

   b. 分析は、反復測定計画、PROC GLM Repeated、SAS を使用して実行されます。

サンプル サイズの推定 以前にサイトに掲載された van Noord は、FEV1 のペアの差の標準偏差が ~ 140 mL (以前の試験で決定)、差が ~ 50 mL、検出力が 0.90 であると仮定して研究を強化しました。 彼らは FEV1 で 150 mL (0.150 L) の差を達成しました。 私たちの研究では、150 mL の差、140 mL の標準偏差、および 0.80 の検出力を使用すると、16 人の患者で十分です。

O'Donnell らによる研究では、フルチカゾン 250 mcg / サルメテロール 50 mcg の組み合わせが、サルメテロール単独およびプラセボと比較されました。 結果変数には、スパイロメトリー、肺活量、サイクル エルゴメーターでの最大値の 75% での運動持久時間が含まれていました。 1 日目の FEV1 の平均改善 (プラセボと比較して) (グラフから取得) は、組み合わせとサルメテロールの両方で約 200 mL でした。 組み合わせによる運動持久時間の治療差の改善は、131 ± 31 秒でした (p. < 0.004)、22% の改善を表します。 サルメテロール単独では、49 ± 37 秒でした。 私たちの研究では、サイクルエルゴメーターではなくトレッドミルを使用します。これはおそらく、脚の疲労制限よりも呼吸困難の制限につながります。 投与後 2 時間の Δ FEV1 を予測すると (チオトロピウム単独と比較して)、ブロバナ + チオトロピウムの研究では、約 150 mL になります - Δ はオドネルの研究 Δ とあまり似ていません。 耐久時間の 90 秒の差 (131 秒と 49 秒の間の 1/2 ウェイ) を検出し、標準偏差 (SD) を 35 秒と仮定すると、私たちの調査は十分に強化されます。

スタディ シーケンス

訪問 1:

1. インフォームドコンセントを得た
2. 包含/除外基準を満たしている
3. 病歴および身体診察の実施
4. 選択基準のための気管支拡張薬後のスパイロメトリー
5. 必要に応じて、患者はチオトロピウムを開始しました。必要に応じてチオトロピウムを投与
6. 必要に応じて：長時間作用型気管支拡張薬（LABA）の中止、イプラトロピウムの中止
7. レバルブテ ロール MDI を prn 用に調剤
8. 訪問 1 の予約

来院 2: 来院 1 の 1 日後 (すでにチオトロピウムを服用している患者の場合) から 1 週間後 (チオトロピウムを開始した患者の場合):

1. 簡単な歴史と限られた物理的
2. 維持チオトロピウムの肺活量測定、AM 投与前および SABA を 6 時間まで控えた後
3. インクリメンタル トレッドミル耐久テスト
4. 患者は朝に1日1回チオトロピウム（qAM）とレバルブテロールMDI prnを服用し続けるように指示されました
5. 2週間のフォローアップの予約

訪問 3: 訪問 2 の 1 週間後、チオトロピウムのメンテナンス後

1. 簡単な歴史と限られた物理的
2. 気管支拡張薬投与前のスパイロメトリー（メンテナンス時にチオトロピウム、レバルブテロールを控える）
3. チオトロピウム投与（非盲検）
4. チオトロピウム投与2時間後のスパイロメトリー
5. 心電図 2 チオトロピウム投与後 1/4 時間
6. 持久力トレッドミル持久力試験 (IC 測定を含む) 非盲検チオトロピウム投与の 2 1/4 時間後
7. ネブライザーが分配されました
8. 盲検試験薬 # 1 を調剤 (ブロバナまたはプラセボ、20 単位用量)、ネブライザー入札による服用指示、チオトロピウム継続 qAM、レバルブテロール MDI 継続 prn
9. 1週間のフォローアップの予約

訪問 4: 訪問 3 の 1 週間後、試験薬 #1 の後

1. 簡単な歴史と限られた物理的
2. 投薬前の肺活量測定（維持チオトロピウムおよび試験薬＃1で、レバルブテロールは差し控える）
3. チオトロピウムと試験薬第1号を投与
4. 上記投与の2時間後のスパイロメトリー
5. 心電図 2 上記投与の 1/4 時間後
6. 持久力トレッドミル持久力試験 上記の投与から 2 ¼ 時間後
7. ウォッシュアウト期間の開始: チオトロピウム非盲検プラス prn レバルブテロールを継続。ネブライザーを介して与えられたプラセボ、入札を受ける (この部分はシングルブラインド)
8. 1週間のフォローアップの予約

訪問 5: 訪問 4 の 1 週間後、ウォッシュアウト後

1. 簡単な歴史と限られた物理的
2. AMにおけるスパイロメトリー
3. 盲検試験薬 # 2 を調剤 (ブロバナまたはプラセボ、20 単位用量)、ネブライザー入札による服用指示、チオトロピウム継続 qAM、レバルブテロール MDI 継続 prn
4. 1週間のフォローアップの予約

Visit 6: Visit 5 の 1 週間後、試験薬 #2 の後

1. 簡単な歴史と限られた物理的
2. 投薬前の肺活量測定（維持チオトロピウムおよび試験薬＃2で、レバルブテロールは差し控える）
3. チオトロピウムと試験薬第2号を投与
4. 上記投与の2時間後のスパイロメトリー
5. 心電図 2 上記投与の 1/4 時間後
6. 持久力トレッドミル持久力試験および IC 測定は、上記の投薬の 2 1/4 時間後
7. 試験終了