Effetto di Brovana e Tiotropio nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Ipotesi da verificare:

Brovana nebulizzato due volte al giorno aggiunto alla terapia di mantenimento con tiotropio per via inalatoria in pazienti con BPCO stabile aumenta:

1. Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) al picco effetto dose (circa 2 ore dopo la somministrazione AM in laboratorio)
2. Iperinflazione a riposo e durante l'esercizio al picco dell'effetto della dose (capacità inspiratoria (IC) al basale e all'iso-tempo durante il test da sforzo; queste misurazioni saranno circa 2 ore e ¼ dopo la somministrazione AM di tiotropio più farmaco di prova.
3. Tempo di resistenza al tapis roulant all'effetto della dose massima (circa 2 ore e ¼ dopo la somministrazione mattutina in laboratorio)

Pazienti: Saranno studiati venti pazienti

Ubicazione: Sezione di terapia polmonare e critica, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, CT

Farmaci esclusi:

1. Broncodilatatori anticolinergici diversi da tiotropio una volta al giorno (MA) alla dose standard
2. Broncodilatatori beta agonisti a lunga durata d'azione
3. I broncodilatatori beta agonisti a breve durata d'azione devono essere sospesi entro sei ore dai test di laboratorio

Droghe consentite:

1. Steroidi per via inalatoria
2. Steroidi orali 10 mg/giorno o meno, a dose stabile per quattro settimane

Rimozione dei pazienti dallo studio:

1. Revoca del consenso
2. Desaturazione di ossigeno documentata < 85% o problemi clinicamente significativi (come angina, alterazioni significative dell'elettrocardiogramma (ECG), ecc.) durante qualsiasi test da sforzo
3. Un evento avverso significativo
4. Violazione del protocollo inclusa la mancanza di aderenza

Riacutizzazioni della BPCO durante lo studio:

Se il paziente sperimenta un'esacerbazione della BPCO durante lo studio che richiede un cambiamento nel farmaco o un'aggiunta di farmaci (come steroidi orali o antibiotici) lo studio verrà sospeso fino al raggiungimento della stabilità. A quel punto, lo studio riprenderà, iniziando con un nuovo trattamento/test di 1 settimana corrispondente alla sequenza dello studio all'inizio della riacutizzazione. Se il paziente non riprende la stabilità entro quattro settimane o presenta una seconda riacutizzazione, lo studio verrà interrotto.

Disegno dello studio: questo sarà uno studio in doppio cieco, crossover, a sito singolo in pazienti con BPCO che sono in condizioni stabili. Tutti i pazienti nello studio randomizzati per testare il farmaco alla Visita 2 saranno stati in terapia con tiotropio allo stato stazionario, beta-agonisti a lunga durata d'azione non commerciali (LABA) e utilizzando beta-agonisti a breve durata d'azione prn (SABA). Verranno studiati solo gli effetti acuti (cioè di 1 settimana) di Brovana. SABA sarà trattenuto dalla mezzanotte prima del test di ogni giorno.

Test da sforzo e misurazioni della capacità inspiratoria (IC) I test di resistenza incrementale e allo stato stazionario saranno eseguiti su un tapis roulant nella sezione di medicina polmonare e terapia intensiva. Il test incrementale (Visita 1) verrà eseguito a un massimo limitato dai sintomi, con l'obiettivo di avere una durata del test di circa 10 minuti. Il protocollo utilizzato per questo sarà di Porszasz et al utilizzando aumenti simultanei della velocità e dell'inclinazione del tapis roulant, con impostazioni basate sulla velocità di lavoro massima stimata. Il riscaldamento sarà di 1 mph all'1% di pendenza. Questo sarà seguito a intervalli di 30 secondi da aumenti di velocità e inclinazione. I pazienti effettueranno misurazioni respiro dopo respiro dell'aria espirata utilizzando la nostra apparecchiatura Sensormedics, tramite un boccaglio. Le misurazioni IC saranno misurate anche a riposo e ad ogni minuto di esercizio.

I test di resistenza (Visita 2, 4, 5) saranno al 75% della frequenza massima determinata dal test iniziale. Per la capacità di esercizio, la durata del tempo di esercizio sarà la variabile di esito primaria. La IC verrà misurata a riposo e ogni minuto durante l'esercizio.

Verrà eseguito un ECG prima di ogni test da sforzo e verrà monitorata la pulsossimetria continua. Ad ogni esame sarà presente un medico.

Variabili primarie di efficacia:

1. Variazione dell'effetto vicino al picco del FEV1 (~ 2 ore di dosaggio di laboratorio AM di tiotropio più farmaco di prova):

   1. Il confronto principale sarà Δ FEV1 (@ 2 ore dopo Tiotropio + Brovana meno FEV1 pre-dose) rispetto a Δ FEV1 (@ 2 ore dopo Tiotropio + Placebo meno FEV1 pre-dose)
   2. L'analisi sarà eseguita utilizzando un disegno a misure ripetute, PROC GLM Repeated, SAS:

2. Variazione del tempo di resistenza su tapis roulant a ~75% del massimo (tempo di resistenza Δ) Brovana rispetto al placebo: dal test al basale sul solo tiotropio rispetto al test sul tiotropio + farmaco in studio.

   1. Il confronto principale sarà il tempo di resistenza Δ (@ 2 ore e ¼ dopo Tiotropio + Brovana rispetto al solo tiotropio
   2. L'analisi verrà eseguita utilizzando un disegno a misure ripetute, PROC GLM Repeated, SAS

3. Variazione delle misurazioni IC statiche (a riposo), iso-time e di picco dell'esercizio, che verranno utilizzate come stime dell'iperinflazione; Brovana rispetto al placebo: dal test al basale sul solo tiotropio rispetto al test sul tiotropio + farmaco in studio.

   un. I confronti principali saranno: i. Δ IC a riposo (iperinflazione statica) (@ 2 ore e ¼ dopo Tiotropio + Brovana rispetto al solo tiotropio ii. Δ IC all'iso-tempo (iperinflazione statica) (@ 2 ore e ¼ dopo Tiotropio + Brovana rispetto al solo tiotropio. Non siamo sicuri di quale iso-tempo useremo, ma se tutti i pazienti si allenano per sei minuti, useremo il segno dei sei minuti.

   b. Le analisi saranno eseguite utilizzando un disegno a misure ripetute, PROC GLM Repeated, SAS

Stima della dimensione del campione Il sito van Noord ha potenziato il loro studio ipotizzando una deviazione standard di ~ 140 mL per le differenze appaiate nel FEV1 (determinate da studi precedenti), una differenza di ~ 50 mL e una potenza di 0,90. Hanno raggiunto una differenza di 150 ml (0,150 l) nel FEV1. Per il nostro studio, utilizzando una differenza di 150 ml, una deviazione standard di 140 ml e una potenza di 0,80, 16 pazienti sarebbero sufficienti.

In uno studio di O'Donnell et al la combinazione di fluticasone 250 mcg / salmeterolo 50 mcg è stata confrontata con salmeterolo da solo e placebo. Le variabili di risultato includevano spirometria, volumi polmonari e tempo di resistenza all'esercizio al 75% del massimo su un cicloergometro. Il miglioramento medio (rispetto al placebo) del FEV1 al giorno 1 (tratto dal grafico) è stato di circa 200 ml sia con la combinazione che con il salmeterolo. Il miglioramento della differenza di trattamento nel tempo di resistenza all'esercizio con la combinazione è stato di 131 ± 31 secondi (p. < 0,004), che rappresenta un miglioramento del 22%. Solo per il salmeterolo era di 49 ± 37 secondi. Il nostro studio utilizzerebbe un tapis roulant piuttosto che un cicloergometro; questo probabilmente porterà a una maggiore limitazione della dispnea rispetto alla limitazione dell'affaticamento delle gambe. Prevediamo che il Δ FEV1 a due ore dopo la somministrazione (rispetto al solo tiotropio) con Brovana + tiotropio nel nostro studio sarà ~ 150 ml - un Δ non troppo dissimile dal Δ dello studio O'Donnell. Per rilevare una differenza di 90 secondi nel tempo di resistenza (1/2 tra 131 secondi e 49 secondi) e assumendo una deviazione standard (SD) di 35 secondi, il nostro studio sarebbe ampiamente potenziato.

Sequenza di studio

Visita 1:

1. Consenso informato ottenuto
2. Criteri di inclusione/esclusione soddisfatti
3. Anamnesi ed esame fisico eseguiti
4. Spirometria post-broncodilatatore per i criteri di inclusione
5. Il paziente ha iniziato a prendere tiotropio, se necessario; tiotropio dispensato, se necessario
6. Se necessario: broncodilatatori a lunga durata d'azione (LABA) interrotti, ipratropio interrotto
7. Levalbuterol MDI erogato per uso prn
8. Appuntamento dato per la Visita 1

Visita 2: da 1 giorno (per i pazienti già in terapia con tiotropio) a 1 settimana (quelli che iniziano con tiotropio) dopo la Visita 1:

1. Breve storia e fisico limitato
2. Spirometria sul tiotropio di mantenimento, prima della somministrazione AM e dopo aver sospeso SABA per ~ 6 ore
3. Test di resistenza incrementale su tapis roulant
4. Paziente incaricato di continuare a prendere tiotropio una volta al giorno al mattino (qAM) e levalbuterolo MDI prn
5. Appuntamento per il follow-up di 2 settimane

Visita 3: 1 settimana dopo la Visita 2, dopo il mantenimento con tiotropio

1. Breve storia e fisico limitato
2. Spirometria pre-broncodilatatore (su mantenimento tiotropio, levalbuterolo trattenuto)
3. Tiotropio somministrato (in aperto)
4. Spirometria 2 ore dopo la somministrazione di tiotropio
5. ECG 2 ore e ¼ dopo la somministrazione di tiotropio
6. Test di resistenza su tapis roulant di resistenza (comprese le misurazioni IC) 2 ore e ¼ dopo la somministrazione in aperto di tiotropio
7. Nebulizzatore erogato
8. Dosaggio del farmaco n. 1 in cieco (Brovana o placebo, 20 dosi unitarie), istruzioni per assumerlo tramite nebulizzatore bid, tiotropio continuato qAM, levalbuterolo MDI continuato prn
9. Appuntamento per il follow-up di 1 settimana

Visita 4: 1 settimana dopo la Visita 3, dopo il test del farmaco n. 1

1. Breve storia e fisico limitato
2. Spirometria pre-dosaggio (su tiotropio di mantenimento e farmaco di prova n. 1, levalbuterolo trattenuto)
3. Tiotropio e farmaco di prova n. 1 dati
4. Spirometria 2 ore dopo la suddetta somministrazione
5. ECG 2 ore e ¼ dopo la suddetta somministrazione
6. Test di resistenza su tapis roulant di resistenza 2 ore e ¼ dopo il dosaggio sopra indicato
7. Iniziare il periodo di wash-out: Tiotropio in aperto più levalbuterolo prn continuato; placebo somministrato tramite nebulizzatore, da prendere bid (questa parte è in singolo cieco)
8. Appuntamento per il follow-up di 1 settimana

Visita 5: 1 settimana dopo la Visita 4, dopo il washout

1. Breve storia e fisico limitato
2. Spirometria in AM
3. Droga n. 2 del test in cieco (Brovana o placebo, 20 dosi unitarie), istruzioni per assumerlo tramite nebulizzatore bid, tiotropio continuato qAM, levalbuterolo MDI continuato prn
4. Appuntamento per il follow-up di 1 settimana

Visita 6: 1 settimana dopo la Visita 5, dopo il test del farmaco n. 2

1. Breve storia e fisico limitato
2. Spirometria pre-dosaggio (con tiotropio di mantenimento e farmaco di prova n. 2, levalbuterolo trattenuto)
3. Somministrazione di tiotropio e farmaco di prova n. 2
4. Spirometria 2 ore dopo la suddetta somministrazione
5. ECG 2 ore e ¼ dopo la suddetta somministrazione
6. Test di resistenza su tapis roulant di resistenza e misurazioni IC 2 ore e ¼ dopo il dosaggio sopra indicato
7. Studio terminato