Wirkung von Brovana und Tiotropium bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)

Zu prüfende Hypothesen:

Brovana vernebelt zweimal täglich zusätzlich zur inhalativen Tiotropium-Erhaltungstherapie bei Patienten mit stabiler COPD erhöht:

1. Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) bei Spitzendosiswirkung (ca. 2 Stunden nach morgendlicher Dosierung im Labor)
2. Ruhe- und Belastungs-Hyperinflation bei Spitzendosiseffekt (Inspirationskapazität (IC) zu Beginn und zur Iso-Zeit während des Belastungstests; diese Messungen erfolgen etwa 2 ¼ Stunden nach der morgendlichen Dosierung von Tiotropium plus Testarzneimittel.
3. Laufband-Ausdauerzeit bei maximaler Dosiswirkung (ca. 2 ¼ Stunden nach morgendlicher Dosierung im Labor)

Patienten: Zwanzig Patienten werden untersucht

Ort: Abteilung für Lungen- und Intensivpflege, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, CT

Ausgeschlossene Medikamente:

1. Andere anticholinerge Bronchodilatatoren als einmal täglich (AM) Tiotropium in Standarddosis
2. Lang wirksame Beta-Agonisten-Bronchodilatatoren
3. Kurz wirkende Beta-Agonisten-Bronchodilatatoren müssen innerhalb von sechs Stunden nach der Laboruntersuchung ausgesetzt werden

Erlaubte Medikamente:

1. Inhalierte Steroide
2. Orale Steroide 10 mg/Tag oder weniger, in stabiler Dosis für vier Wochen

Entfernung von Patienten aus der Studie:

1. Widerruf der Einwilligung
2. Dokumentierte Sauerstoffentsättigung < 85 % oder klinisch signifikante Probleme (wie Angina pectoris, signifikante Veränderungen des Elektrokardiogramms (EKG) usw.) während eines Belastungstests
3. Ein erhebliches unerwünschtes Ereignis
4. Protokollverletzung einschließlich mangelnder Einhaltung

COPD-Exazerbationen während des Studiums:

Wenn der Patient während der Studie eine COPD-Exazerbation erleidet, die eine Änderung der Medikation oder eine zusätzliche Medikation (z. B. orale Steroide oder Antibiotika) erfordert, wird die Studie ausgesetzt, bis Stabilität erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt wird die Studie wieder aufgenommen, beginnend mit einer neuen, einwöchigen Behandlung/Testung entsprechend der Studiensequenz zu Beginn der Exazerbation. Wenn der Patient innerhalb von vier Wochen keine Stabilität wiedererlangt oder eine zweite Exazerbation hat, wird die Studie beendet.

Studiendesign: Dies wird eine doppelblinde Crossover-Single-Site-Studie bei COPD-Patienten sein, die sich in einem stabilen Zustand befinden. Alle Patienten in der Studie, die bis Visit 2 für das Testmedikament randomisiert wurden, wurden mit Tiotropium im Steady-State behandelt, ohne kommerzielle langwirksame Beta-Agonisten (LABA) und mit kurzwirksamen Beta-Agonisten (SABA). Es werden nur akute (d. h. 1-wöchige) Wirkungen von Brovana untersucht. SABA wird jeden Tag ab Mitternacht vor dem Testen zurückgehalten.

Belastungstests und Messungen der Inspirationskapazität (IC) Inkrementelle und stationäre Belastungstests werden auf einem Laufband in der Abteilung für Lungen- und Intensivmedizin durchgeführt. Der inkrementelle Test (Besuch 1) wird bis zu einem symptombegrenzten Maximum durchgeführt, mit dem Ziel, die Testdauer über etwa 10 Minuten zu haben. Das dafür verwendete Protokoll stammt von Porszasz et al. Es verwendet gleichzeitige Erhöhungen der Laufbandgeschwindigkeit und -steigung, wobei die Einstellungen auf der geschätzten maximalen Arbeitsgeschwindigkeit basieren. Das Aufwärmen erfolgt mit 1 mph bei 1 % Steigung. Danach folgen im 30-Sekunden-Takt Geschwindigkeits- und Steigungssteigerungen. Patienten werden Atemzug-für-Atemzug-Messungen der ausgeatmeten Luft mit unserem Sensormedics-Gerät über ein Mundstück durchführen. IC-Messungen werden auch in Ruhe und jede Minute nach Belastung gemessen.

Ausdauertests (Besuch 2, 4, 5) werden mit 75 % der maximalen Rate durchgeführt, die aus dem anfänglichen Test ermittelt wurde. Für die Trainingskapazität wird die Dauer der Trainingszeit die primäre Ergebnisvariable sein. IC wird im Ruhezustand und jede Minute während des Trainings gemessen.

Vor jedem Belastungstest wird ein EKG durchgeführt und die kontinuierliche Pulsoximetrie überwacht. Bei jedem Test wird ein Arzt anwesend sein.

Primäre Wirksamkeitsvariablen:

1. Veränderung des FEV1 in der Nähe des Wirkungsmaximums (~ 2 Stunden morgens Labordosierung von Tiotropium plus Testarzneimittel):

   1. Der primäre Vergleich ist Δ FEV1 (@ 2 Stunden nach Tiotropium + Brovana minus FEV1 vor der Dosis) versus Δ FEV1 (@ 2 Stunden nach Tiotropium + Placebo minus FEV1 vor der Dosis)
   2. Die Analyse wird unter Verwendung eines Messwiederholungsdesigns, PROC GLM Repeated, SAS, durchgeführt:

2. Veränderung der Laufband-Ausdauerzeit bei ~75 % des Maximums (Δ Ausdauerzeit) Brovana versus Placebo: von den Baseline-Tests mit Tiotropium allein im Vergleich zu den Tests mit Tiotropium + Studienmedikament.

   1. Der primäre Vergleich ist Δ Ausdauerzeit (@ 2 ¼ Stunden nach Tiotropium + Brovana im Vergleich zu Tiotropium allein
   2. Die Analyse wird unter Verwendung eines Messwiederholungsdesigns, PROC GLM Repeated, SAS, durchgeführt

3. Änderung der statischen (Ruhe-), Isozeit- und Spitzenbelastungs-IC-Messungen, die als unsere Schätzungen der Hyperinflation verwendet werden; Brovana versus Placebo: von Baseline-Tests mit Tiotropium allein im Vergleich zu Tests mit Tiotropium + Studienmedikament.

   a. Die primären Co-Vergleiche werden sein: i. Δ IC in Ruhe (statische Hyperinflation) (@ 2 ¼ Stunden nach Tiotropium + Brovana im Vergleich zu Tiotropium allein ii. Δ IC zur Isozeit (statische Hyperinflation) (@ 2 ¼ Stunden nach Tiotropium + Brovana im Vergleich zu Tiotropium allein. Wir sind uns nicht sicher, welche Iso-Zeit wir verwenden werden, aber wenn alle Patienten sechs Minuten trainieren, verwenden wir die Sechs-Minuten-Marke.

   b. Die Analysen werden unter Verwendung eines Messwiederholungsdesigns, PROC GLM Repeated, SAS, durchgeführt

Schätzung der Stichprobengröße Die früher ansässige van Noord unterstützte ihre Studie unter der Annahme einer Standardabweichung von ~ 140 ml für paarweise Unterschiede im FEV1 (bestimmt aus früheren Studien), einer Differenz von ~ 50 ml und einer Trennschärfe von 0,90. Sie erreichten einen Unterschied von 150 ml (0,150 l) im FEV1. Für unsere Studie wären bei einer Differenz von 150 ml, einer Standardabweichung von 140 ml und einer Trennschärfe von 0,80 16 Patienten ausreichend.

In einer Studie von O'Donnell et al. wurde die Kombination von Fluticason 250 µg/Salmeterol 50 µg mit Salmeterol allein und Placebo verglichen. Zu den Ergebnisvariablen gehörten Spirometrie, Lungenvolumen und Trainingsausdauerzeit bei 75 % des Maximums auf einem Fahrradergometer. Die durchschnittliche Verbesserung (im Vergleich zu Placebo) des FEV1 an Tag 1 (aus dem Diagramm entnommen) betrug sowohl mit der Kombination als auch mit Salmeterol etwa 200 ml. Die Behandlungsunterschiedsverbesserung in der Trainingsausdauerzeit mit der Kombination betrug 131 ± 31 Sekunden (S. < 0,004), was einer Verbesserung von 22 % entspricht. Für Salmeterol allein betrug sie 49 ± 37 Sekunden. Unsere Studie würde eher ein Laufband als ein Fahrradergometer verwenden; dies führt wahrscheinlich eher zu einer Einschränkung der Dyspnoe als zur Einschränkung der Beinermüdung. Wir sagen voraus, dass das Δ FEV1 zwei Stunden nach der Gabe (im Vergleich zu Tiotropium allein) mit Brovana + Tiotropium in unserer Studie ~ 150 ml betragen wird – ein Δ, das dem Δ der O'Donnell-Studie nicht allzu unähnlich ist. Um einen 90-Sekunden-Unterschied in der Ausdauerzeit (1/2-Weg zwischen 131 Sekunden und 49 Sekunden) zu erkennen und eine Standardabweichung (SD) von 35 Sekunden anzunehmen, wäre unsere Studie reichlich aussagekräftig.

Studiensequenz

Besuch 1:

1. Einverständniserklärung eingeholt
2. Ein-/Ausschlusskriterien erfüllt
3. Anamnese und körperliche Untersuchung durchgeführt
4. Post-Bronchodilatator-Spirometrie für Einschlusskriterien
5. Patient begann mit Tiotropium, falls erforderlich; Tiotropium gegeben, falls erforderlich
6. Falls erforderlich: Absetzen von langwirksamen Bronchodilatatoren (LABA), Absetzen von Ipratropium
7. Levalbuterol MDI, das für den Prn-Gebrauch ausgegeben wird
8. Terminvergabe für Besuch 1

Visite 2: 1 Tag (für Patienten, die bereits Tiotropium einnehmen) bis 1 Woche (Patienten, die mit Tiotropium beginnen) nach Visite 1:

1. Kurze Geschichte und begrenzte körperliche
2. Spirometrie zur Tiotropium-Erhaltungstherapie, vor der morgendlichen Gabe und nach ~ 6-stündigem Aussetzen von SABA
3. Inkrementeller Laufband-Dauertest
4. Der Patient wurde angewiesen, die Einnahme von Tiotropium einmal täglich morgens (qAM) und Levalbuterol MDI prn fortzusetzen
5. Termin für 2-wöchige Nachsorge

Visite 3: 1 Woche nach Visite 2, nach Tiotropium-Erhaltung

1. Kurze Geschichte und begrenzte körperliche
2. Prä-Bronchodilatator-Spirometrie (unter Erhaltungstherapie Tiotropium, Levalbuterol zurückgehalten)
3. Tiotropium gegeben (offenes Etikett)
4. Spirometrie 2 Stunden nach Tiotropium-Gabe
5. EKG 2 ¼ Stunde nach Tiotropium-Gabe
6. Ausdauerlaufband-Ausdauertest (inkl. IC-Messungen) 2 ¼ Stunde nach offener Tiotropium-Gabe
7. Vernebler abgegeben
8. Verblindetes Testmedikament Nr. 1 verabreicht (Brovana oder Placebo, 20 Einheitsdosen), Anweisungen zur Einnahme über einen Vernebler 2-mal täglich, Tiotropium fortgesetzt qAM, Levalbuterol MDI fortgesetzt prn
9. Termin für 1 Woche Follow-up

Besuch 4: 1 Woche nach Besuch 3, nach Testmedikament Nr. 1

1. Kurze Geschichte und begrenzte körperliche
2. Spirometrie vor der Dosierung (bei Erhaltungstherapie mit Tiotropium und Testmedikament Nr. 1, Levalbuterol zurückgehalten)
3. Tiotropium und Testdroge Nr. 1 gegeben
4. Spirometrie 2 Stunden nach obiger Dosierung
5. EKG 2 ¼ Stunde nach obiger Dosierung
6. Ausdauer Laufband Ausdauertest 2 ¼ Stunde nach obiger Dosierung
7. Beginn der Auswaschphase: Tiotropium unverblindet plus prn Levalbuterol fortgesetzt; Placebo über Vernebler verabreicht, bid einzunehmen (dieser Teil ist einfach verblindet)
8. Termin für 1 Woche Follow-up

Besuch 5: 1 Woche nach Besuch 4, nach Auswaschung

1. Kurze Geschichte und begrenzte körperliche
2. Spirometrie bei AM
3. Verblindetes Testmedikament Nr. 2 verabreicht (Brovana oder Placebo, 20 Einheitsdosen), Anweisungen zur Einnahme über einen Vernebler bid, Tiotropium fortgesetzt qAM, Levalbuterol MDI fortgesetzt prn
4. Termin für 1 Woche Follow-up

Besuch 6: 1 Woche nach Besuch 5, nach Testmedikament Nr. 2

1. Kurze Geschichte und begrenzte körperliche
2. Spirometrie vor der Dosierung (bei Erhaltungstherapie mit Tiotropium und Testmedikament Nr. 2, Levalbuterol zurückgehalten)
3. Tiotropium und Testdroge Nr. 2 gegeben
4. Spirometrie 2 Stunden nach obiger Dosierung
5. EKG 2 ¼ Stunde nach obiger Dosierung
6. Ausdauerlaufband-Ausdauertest und IC-Messungen 2 ¼ Stunde nach obiger Dosierung
7. Studium abgebrochen