Effekt av Brovana og Tiotropium i kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)

Hypoteser som skal testes:

Brovana forstøvet to ganger daglig lagt til vedlikeholdsinhalert tiotropiumbehandling hos stabile KOLS-pasienter øker:

1. Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) ved maksimal doseeffekt (ca. 2 timer etter AM-dosering i laboratoriet)
2. Hvile- og treningshyperinflasjon ved maksimal doseeffekt (inspiratorisk kapasitet (IC) ved baseline og ved iso-tid under treningstesting; disse målingene vil være omtrent 2 ¼ timer etter AM-dosering av tiotropium pluss testmedikament.
3. Utholdenhetstid for tredemølle ved maksimal doseeffekt (omtrent 2 ¼ timer etter AM-dosering i laboratoriet)

Pasienter: Tjue pasienter vil bli studert

Sted: Seksjon for lunge- og kritisk omsorg, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, CT

Ekskluderte legemidler:

1. Andre antikolinerge bronkodilatorer enn tiotropium én gang daglig (AM) ved standarddose
2. Langtidsvirkende beta-agonist bronkodilatatorer
3. Korttidsvirkende beta-agonist bronkodilatatorer må holdes tilbake innen seks timer etter laboratorietesting

Tillatte rusmidler:

1. Inhalerte steroider
2. Orale steroider 10 mg/dag eller mindre, ved stabil dose i fire uker

Fjerning av pasienter fra studien:

1. Tilbaketrekking av samtykke
2. Dokumentert oksygendesaturasjon < 85 % eller klinisk signifikante problemer (som angina, betydelige endringer i elektrokardiogram (EKG) osv.) under enhver treningstesting
3. En betydelig uønsket hendelse
4. Protokollbrudd inkludert manglende overholdelse

KOLS-eksaserbasjoner under studien:

Hvis pasienten opplever en KOLS-forverring i løpet av studien som krever en endring i medisinering eller tillegg av medisiner (som orale steroider eller antibiotika), vil studien avholdes til stabilitet er oppnådd. På det tidspunktet vil studien gjenopptas, begynnende med ny, 1 ukes behandling/testing tilsvarende studiesekvensen da forverringen startet. Hvis pasienten ikke gjenopptar stabiliteten innen fire uker eller har en ny eksacerbasjon, vil studien bli avsluttet.

Studiedesign: Dette vil være en dobbeltblind, crossover, enkeltstedsstudie på KOLS-pasienter som er i stabil tilstand. Alle pasienter i studien randomisert til å teste medikamentet ved besøk 2 vil ha vært på steady-state tiotropiumbehandling, uten kommersielle langtidsvirkende beta-agonister (LABA) og brukt prn korttidsvirkende beta-agonister (SABA). Kun akutte (dvs. 1 uke) effekter av Brovana vil bli studert. SABA vil bli holdt tilbake fra midnatt før testing på hver dag.

Treningstesting og målinger av inspirasjonskapasitet (IC) Inkrementell og steady-state utholdenhetstesting vil bli utført på en tredemølle i seksjonen for lunge- og kritisk medisin. Den inkrementelle testen (besøk 1) vil bli utført til et symptombegrenset maksimum, med et mål om å ha testens varighet over ca. 10 minutter. Protokollen som brukes for dette vil være fra Porszasz et al ved å bruke samtidige økninger i tredemøllehastighet og stigning, med innstillinger basert på estimert maksimal arbeidshastighet. Oppvarming vil være 1 km/t ved 1 % grad. Dette vil bli fulgt med 30-sekunders intervaller av økninger i hastighet og stigning. Pasienter vil ha pust for pust målinger av utåndet luft ved hjelp av vårt Sensormedics utstyr, via et munnstykke. IC-målinger vil også bli målt i hvile og hvert minutt inn i treningen.

Utholdenhetstester (besøk 2, 4, 5) vil være på 75 % av den maksimale hastigheten bestemt fra den første testen. For treningskapasitet vil varighet i treningstid være den primære utfallsvariabelen. IC vil bli målt i hvile og hvert minutt under trening.

Et EKG vil bli utført før hver treningstest, og kontinuerlig pulsoksymetri vil bli overvåket. En lege vil være til stede ved hver test.

Primære effektivitetsvariabler:

1. Endring i FEV1 nær toppeffekt (~ 2 timer med AM-laboratoriedosering av tiotropium pluss testmedikament):

   1. Den primære sammenligningen vil være Δ FEV1 (@ 2-timer etter Tiotropium + Brovana minus før-dose FEV1) versus Δ FEV1 (@2-timer etter Tiotropium + Placebo minus før-dose FEV1)
   2. Analysen vil bli utført ved å bruke et design med gjentatte tiltak, PROC GLM Repeated, SAS:

2. Endring i tredemøllens utholdenhetstid ved ~75 % av maksimal (Δ utholdenhetstid) Brovana versus placebo: fra baseline testing på tiotropium alene sammenlignet med testing på tiotropium + studiemedisin.

   1. Den primære sammenligningen vil være Δ utholdenhetstid (@ 2 ¼ timer etter Tiotropium + Brovana sammenlignet med tiotropium alene
   2. Analysen vil bli utført ved bruk av gjentatte målinger, PROC GLM Repeated, SAS

3. Endring i statiske (hvilende), iso-tid og topp trening IC målinger, som vil bli brukt som våre estimater av hyperinflasjon; Brovana versus placebo: fra baseline testing på tiotropium alene sammenlignet med testing på tiotropium + studiemedisin.

   en. De primære samsammenlikningene vil være: i. Δ IC i hvile (statisk hyperinflasjon) (@ 2 ¼ timer etter Tiotropium + Brovana sammenlignet med tiotropium alene ii. Δ IC ved iso-tid (statisk hyperinflasjon) (@ 2 ¼ timer etter Tiotropium + Brovana sammenlignet med tiotropium alene. Vi er ikke sikre på hvilken iso-tid vi skal bruke, men hvis alle pasienter går seks minutter i trening, vil vi bruke seks minutters merket.

   b. Analysene vil bli utført ved bruk av gjentatte tiltaksdesign, PROC GLM Repeated, SAS

Estimering av prøvestørrelse Van Noord som tidligere var lokalisert, drev studien deres ved å anta et ~ 140 mL standardavvik for parede forskjeller i FEV1 (bestemt fra tidligere forsøk), en forskjell på ~ 50 mL og en styrke på 0,90. De oppnådde en forskjell på 150 ml (0,150 l) i FEV1. For vår studie, ved å bruke en forskjell på 150 ml, et standardavvik på 140 ml og en kraft på 0,80, ville 16 pasienter være tilstrekkelig.

I en studie av O'Donnell et al ble kombinasjonen av flutikason 250 mcg / salmeterol 50 mcg sammenlignet med salmeterol alene og placebo. Utfallsvariabler inkluderte spirometri, lungevolum og treningsutholdenhetstid på 75 % av maksimalt på et syklusergometer. Gjennomsnittlig forbedring (sammenlignet med placebo) i FEV1 på dag 1 (tatt fra grafen) var ca. 200 ml med både kombinasjonen og salmeterol. Behandlingsforskjellens forbedring i treningsutholdenhetstid med kombinasjonen var 131 ± 31 sekunder (s. < 0,004), som representerer en forbedring på 22 %. For salmeterol alene var den 49 ± 37 sekunder. Vår studie ville bruke en tredemølle i stedet for et sykkelergometer; dette vil trolig føre til mer dyspnébegrensning enn bentretthetsbegrensning. Vi forutsier Δ FEV1 to timer etter dosering (sammenlignet med tiotropium alene) med Brovana + tiotropium i vår studie vil ~ 150 mL - en Δ ikke for ulik O'Donnell-studien Δ. For å oppdage en forskjell på 90 sekunder i utholdenhetstid (1/2 vei mellom 131 sekunder og 49 sekunder), og forutsatt et standardavvik (SD) på 35 sekunder, ville vår studie være rikelig drevet.

Studiesekvens

Besøk 1:

1. Informert samtykke innhentet
2. Inkluderings-/ekskluderingskriterier oppfylt
3. Anamnese og fysisk undersøkelse utført
4. Post-bronkodilatator spirometri for inklusjonskriterier
5. Pasienten startet på tiotropium, om nødvendig; tiotropium utleveres, om nødvendig
6. Om nødvendig: langtidsvirkende bronkodilatatorer (LABA) seponert, ipratropium seponert
7. Levalbuterol MDI dispensert for prn bruk
8. Avtale gitt for besøk 1

Besøk 2: 1 dag (for pasienter som allerede er på tiotropium) til 1 uke (de som starter med tiotropium) etter besøk 1:

1. Kort historie og begrenset fysisk
2. Spirometri på vedlikehold tiotropium, før AM-dosering og etter å ha holdt tilbake SABA i ~ 6 timer
3. Inkrementell tredemølle utholdenhetstest
4. Pasienten instrueres om å fortsette å ta tiotropium én gang daglig om morgenen (qAM) og levalbuterol MDI prn
5. Avtale for 2 ukers oppfølging

Besøk 3: 1 uke etter besøk 2, etter vedlikehold tiotropium

1. Kort historie og begrenset fysisk
2. Pre-bronkodilatator spirometri (ved vedlikehold tiotropium, levalbuterol holdt tilbake)
3. Tiotropium gitt (åpen etikett)
4. Spirometri 2 timer etter tiotropiumdosering
5. EKG 2 ¼ time etter tiotropiumdosering
6. Utholdenhetstest for tredemølle (inkludert IC-målinger) 2 ¼ time etter åpen dosering av tiotropium
7. Forstøver dispensert
8. Blindtest medikament nr. 1 utlevert (Brovana eller placebo, 20 enhetsdoser), instruksjoner for å ta det via forstøver bid, tiotropium fortsatt qAM, levalbuterol MDI fortsatt prn
9. Avtale om 1 ukes oppfølging

Besøk 4: 1 uker etter besøk 3, etter testmedisin nr. 1

1. Kort historie og begrenset fysisk
2. Pre-doseringsspirometri (på vedlikehold tiotropium og testmedikament #1, levalbuterol holdt tilbake)
3. Tiotropium og testmedisin nr. 1 gitt
4. Spirometri 2 timer etter overdosering
5. EKG 2 ¼ time etter overdosering
6. Utholdenhet tredemølle utholdenhetstest 2 ¼ time etter over dosering
7. Begynn utvaskingsperioden: Tiotropium open-label pluss prn levalbuterol fortsatte; placebo gitt via forstøver, skal tas bud (denne delen er enkeltblindet)
8. Avtale om 1 ukes oppfølging

Besøk 5: 1 uke etter besøk 4, etter utvasking

1. Kort historie og begrenset fysisk
2. Spirometri i AM
3. Blindet test medikament nr. 2 utlevert (Brovana eller placebo, 20 enhetsdoser), instruksjoner for å ta det via forstøver bid, tiotropium fortsatt qAM, levalbuterol MDI fortsatt prn
4. Avtale om 1 ukes oppfølging

Besøk 6: 1 uke etter besøk 5, etter testmedisin nr. 2

1. Kort historie og begrenset fysisk
2. Pre-doseringsspirometri (på vedlikehold tiotropium og testmedikament #2, levalbuterol holdt tilbake)
3. Tiotropium og testmedikament #2 gitt
4. Spirometri 2 timer etter overdosering
5. EKG 2 ¼ time etter overdosering
6. Utholdenhets tredemølle utholdenhetstest og IC-målinger 2 ¼ time etter over dosering
7. Studiet avsluttet