Účinek přípravku Brovana a tiotropia u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)

Hypotézy k testování:

Brovana nebulizovaná dvakrát denně přidaná k udržovací léčbě inhalačním tiotropiem u stabilních pacientů s CHOPN zvyšuje:

1. Vynucený výdechový objem za 1 sekundu (FEV1) při maximálním účinku dávky (přibližně 2 hodiny po aplikaci AM v laboratoři)
2. Hyperinflace v klidu a při zátěži při maximálním účinku dávky (inspirační kapacita (IC) na začátku a v izo-čase během zátěžového testování; tato měření budou přibližně 2 ¼ hodiny po AM dávce tiotropia plus testovaného léku.
3. Doba výdrže na běžeckém pásu při maximálním účinku dávky (přibližně 2 ¼ hodiny po dávce ráno v laboratoři)

Pacienti: Bude studováno dvacet pacientů

Umístění: Sekce plicní a kritické péče, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, CT

Vyloučené léky:

1. Anticholinergní bronchodilatancia jiná než tiotropium podávané jednou denně (AM) ve standardní dávce
2. Dlouhodobě působící beta-agonisté bronchodilatátory
3. Krátkodobě působící beta-agonisté bronchodilatátory musí být vysazeny do šesti hodin po laboratorním testování

Povolené léky:

1. Inhalační steroidy
2. Perorální steroidy 10 mg/den nebo méně, ve stabilní dávce po dobu čtyř týdnů

Vyřazení pacientů ze studie:

1. Odvolání souhlasu
2. Zdokumentovaná desaturace kyslíkem < 85 % nebo klinicky významné problémy (jako je angina pectoris, významné změny na elektrokardiogramu (EKG) atd.) během jakéhokoli zátěžového testu
3. Významná nežádoucí událost
4. Porušení protokolu včetně nedodržení

Exacerbace CHOPN během studie:

Pokud u pacienta dojde během studie k exacerbaci COPD, která vyžaduje změnu medikace nebo přidání medikace (jako jsou perorální steroidy nebo antibiotika), studie bude držena, dokud nebude dosaženo stability. V té době bude studie pokračovat, počínaje novou, 1 týdenní léčbou/testováním odpovídajícím sekvenci studie, kdy exacerbace začala. Pokud se u pacienta neobnoví stabilita do čtyř týdnů nebo dojde k druhé exacerbaci, studie bude ukončena.

Uspořádání studie: Půjde o dvojitě zaslepenou, zkříženou studii na jednom místě u pacientů s CHOPN, kteří jsou ve stabilizovaném stavu. Všichni pacienti ve studii randomizovaní k testování léku návštěvou 2 byli na terapii tiotropiem v ustáleném stavu, bez komerčních dlouhodobě působících beta-agonistů (LABA) a užívali prn krátkodobě působící beta-agonisty (SABA). Budou studovány pouze akutní (tj. týdenní) účinky přípravku Brovana. SABA bude každý den od půlnoci před testováním zadržována.

Zátěžové testy a měření inspirační kapacity (IC) Inkrementální a ustálené vytrvalostní testování bude prováděno na běžícím pásu v sekci plicní a kritické medicíny. Přírůstkový test (návštěva 1) bude proveden do maxima omezeného na symptomy, s cílem dosáhnout trvání testu přibližně 10 minut. Protokol použitý k tomu bude od Porszasz et al. Používat simultánní zvýšení rychlosti a sklonu běžeckého pásu s nastavením založeným na odhadované maximální pracovní rychlosti. Zahřívání bude 1 mph na 1% sklonu. Poté bude v 30sekundových intervalech následovat zvýšení rychlosti a sklonu. Pacienti budou mít dech měřením vydechovaného vzduchu pomocí našeho zařízení Sensormedics přes náustek. Měření IC bude také měřeno v klidu a každou minutu cvičení.

Vytrvalostní testy (návštěva 2, 4, 5) budou na 75 % maximální rychlosti stanovené z úvodního testu. Pro cvičební kapacitu bude primární výslednou proměnnou doba trvání cvičení. IC se bude měřit v klidu a každou minutu během cvičení.

Před každým zátěžovým testem bude provedeno EKG a bude monitorována kontinuální pulzní oxymetrie. U každého vyšetření bude přítomen lékař.

Primární proměnné účinnosti:

1. Změna FEV1 blízko vrcholu účinku (~ 2 hodiny AM laboratorního dávkování tiotropia a testovaného léku):

   1. Primární srovnání bude Δ FEV1 (@ 2 hodiny po Tiotropiu + Brovana mínus FEV1 před dávkou) versus Δ FEV1 (@2 hodiny po Tiotropiu + Placebo mínus FEV1 před dávkou)
   2. Analýza bude provedena pomocí návrhu opakovaných měření, PROC GLM Repeated, SAS:

2. Změna doby výdrže na běžeckém pásu na ~75 % maxima (Δ doba výdrže) Brovana versus placebo: od výchozího testování na tiotropiu samotném ve srovnání s testováním na tiotropiu + studovaném léku.

   1. Primárním srovnáním bude Δ doba výdrže (@ 2 ¼ hodiny po podání Tiotropia + Brovana ve srovnání se samotným tiotropiem
   2. Analýza bude provedena pomocí návrhu opakovaných měření, PROC GLM Repeated, SAS

3. Změna ve statickém (klidovém), izo-časovém a vrcholovém zátěžovém IC měření, které budou použity jako naše odhady hyperinflace; Brovana versus placebo: z výchozího testování na tiotropiu samotném ve srovnání s testováním na tiotropiu + studovaném léku.

   A. Primární souběžná srovnání budou: i. Δ IC v klidu (statická hyperinflace) (@ 2 ¼ hodiny po podání Tiotropia + Brovana ve srovnání se samotným tiotropiem ii. Δ IC v izočase (statická hyperinflace) (@ 2 ¼ hodiny po podání Tiotropia + Brovana ve srovnání se samotným tiotropiem. Nejsme si jisti, jaký izočas použijeme, ale pokud všichni pacienti začnou cvičit šest minut, použijeme značku šest minut.

   b. Analýzy budou provedeny pomocí návrhu opakovaných měření, PROC GLM Repeated, SAS

Odhad velikosti vzorku Již dříve umístěná van Noord poháněla svou studii za předpokladu ~ 140 ml standardní odchylky pro párové rozdíly v FEV1 (stanovené z dřívějších studií), rozdíl ~ 50 ml a mocninu 0,90. Dosáhli rozdílu 150 ml (0,150 l) v FEV1. Pro naši studii by s použitím rozdílu 150 ml, směrodatné odchylky 140 ml a síly 0,80 stačilo 16 pacientů.

Ve studii O'Donnell et al byla kombinace flutikason 250 mcg / salmeterol 50 mcg srovnávána se samotným salmeterolem a placebem. Výstupní proměnné zahrnovaly spirometrii, objemy plic a dobu zátěže na 75 % maxima na cyklovém ergometru. Průměrné zlepšení (ve srovnání s placebem) v FEV1 v den 1 (převzato z grafu) bylo asi 200 ml u kombinace i salmeterolu. Zlepšení rozdílu mezi léčbou v době výdrže při cvičení s kombinací bylo 131 ± 31 sekund (str. < 0,004), což představuje 22% zlepšení. Pro samotný salmeterol to bylo 49 ± 37 sekund. Naše studie by používala běžecký pás spíše než cykloergometr; to pravděpodobně povede k většímu omezení dušnosti než k omezení únavy nohou. Předpovídáme, že Δ FEV1 dvě hodiny po podání dávky (ve srovnání se samotným tiotropiem) s přípravkem Brovana + tiotropium v ​​naší studii bude ~ 150 ml – Δ ne příliš nepodobné studii O'Donnell Δ. Pro detekci 90sekundového rozdílu v době výdrže (1/2 cesty mezi 131 sekundami a 49 sekundami) a za předpokladu standardní odchylky (SD) 35 sekund by naše studie byla dostatečně výkonná.

Studijní sekvence

Návštěva 1:

1. Získaný informovaný souhlas
2. Kritéria pro zařazení/vyloučení splněna
3. Provedena anamnéza a fyzikální vyšetření
4. Post-bronchodilatační spirometrie pro kritéria zařazení
5. Pacient začal užívat tiotropium, je-li to nutné; v případě potřeby vydáno tiotropium
6. V případě potřeby: vysadit dlouhodobě působící bronchodilatátory (LABA), vysadit ipratropium
7. Levalbuterol MDI vydán pro prn použití
8. Termín návštěvy 1

Návštěva 2: 1 den (u pacientů, kteří již tiotropium užívají) až 1 týden (u pacientů, kteří tiotropium začínají) po návštěvě 1:

1. Stručná historie a omezený fyzický stav
2. Spirometrie na udržovací tiotropium před podáním AM a po vysazení SABA na ~ 6 hodin
3. Přírůstkový test odolnosti na běžeckém pásu
4. Pacient poučený, aby pokračoval v užívání tiotropia jednou denně ráno (qAM) a levalbuterolu MDI prn
5. Objednávka na 2týdenní sledování

Návštěva 3: 1 týden po návštěvě 2, po údržbě tiotropia

1. Stručná historie a omezený fyzický stav
2. Pre-bronchodilatační spirometrie (při udržovací léčbě tiotropiem, vysazení levalbuterolu)
3. Podáno tiotropium (otevřená etiketa)
4. Spirometrie 2 hodiny po podání tiotropia
5. EKG 2 ¼ hodiny po podání tiotropia
6. Vytrvalostní test na běžeckém pásu (včetně měření IC) 2 ¼ hodiny po otevřeném dávkování tiotropia
7. Nebulizér vydán
8. Vydán slepý testovací lék č. 1 (Brovana nebo placebo, 20 jednotkových dávek), instrukce k jeho užití pomocí nebulizátoru, tiotropium pokračující qAM, levalbuterol MDI pokračování prn
9. Termín sledování 1 týden

Návštěva 4: 1 týden po návštěvě 3, po testovaném léku #1

1. Stručná historie a omezený fyzický stav
2. Spirometrie před podáním dávky (u udržovacího tiotropia a testovaného léku č. 1, levalbuterol odepřen)
3. Podáno tiotropium a testovací lék č. 1
4. Spirometrie 2 hodiny po výše uvedené dávce
5. EKG 2 ¼ hodiny po výše uvedené dávce
6. Vytrvalostní test na běžeckém pásu 2 ¼ hodiny po výše uvedené dávce
7. Zahájení vymývací periody: Tiotropium otevřeně plus prn levalbuterol pokračovalo; placebo podávané nebulizérem, které se má užívat dvakrát (tato část je jednoduše zaslepená)
8. Termín sledování 1 týden

Návštěva 5: 1 týden po návštěvě 4, po vymytí

1. Stručná historie a omezený fyzický stav
2. Spirometrie v AM
3. Vydán slepý testovací lék č. 2 (Brovana nebo placebo, 20 jednotkových dávek), instrukce k jeho užití pomocí nebulizátoru, tiotropium pokračovalo qAM, levalbuterol MDI pokračovalo prn
4. Termín sledování 1 týden

Návštěva 6: 1 týden po návštěvě 5, po testovaném léku #2

1. Stručná historie a omezený fyzický stav
2. Spirometrie před podáním dávky (u udržovacího tiotropia a testovaného léku č. 2, levalbuterol odepřen)
3. Podáno tiotropium a testovací lék č. 2
4. Spirometrie 2 hodiny po výše uvedené dávce
5. EKG 2 ¼ hodiny po výše uvedené dávce
6. Vytrvalostní test na běžeckém pásu a měření IC 2 ¼ hodiny po výše uvedené dávce
7. Studium ukončeno