Brovanan ja tiotropiumin vaikutus krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD)

Testattavat hypoteesit:

Brovana sumutettu kahdesti vuorokaudessa lisättynä inhaloitavan tiotropiumhoidon ylläpitohoitoon vakaalla COPD-potilailla lisää:

1. Pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1) huippuannoksella (noin 2 tuntia laboratoriossa tapahtuneen AM-annoksen jälkeen)
2. Lepo- ja rasitushyperinflaatio huippuannoksen vaikutuksella (inspiratorinen kapasiteetti (IC) lähtötilanteessa ja iso-ajassa rasitustestin aikana; nämä mittaukset ovat noin 2 ¼ tuntia tiotropiumin ja testilääkkeen aamuannoksen jälkeen.
3. Harjoituksen juoksumaton kestävyysaika huippuannoksella (noin 2 ¼ tuntia aamulla laboratoriossa tapahtuneen annostelun jälkeen)

Potilaat: Kaksikymmentä potilasta tutkitaan

Sijainti: Section of Pulmonary and Critical Care, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, CT

Poissuljetut lääkkeet:

1. Muut antikolinergiset keuhkoputkia laajentavat lääkkeet kuin kerran päivässä otettava (AM) tiotropium vakioannoksella
2. Pitkävaikutteiset beeta-agonisti keuhkoputkia laajentavat lääkkeet
3. Lyhytvaikutteiset beetaagonisti keuhkoputkia laajentavat lääkkeet on keskeytettävä kuuden tunnin kuluessa laboratoriotestauksesta

Sallitut lääkkeet:

1. Inhaloitavat steroidit
2. Suun kautta otettavat steroidit 10 mg/vrk tai vähemmän, vakaana annoksena neljän viikon ajan

Potilaiden poistaminen tutkimuksesta:

1. Suostumuksen peruuttaminen
2. Dokumentoitu happidesaturaatio < 85 % tai kliinisesti merkittäviä ongelmia (kuten angina pectoris, merkittävät EKG-muutokset jne.) minkä tahansa rasitustestin aikana
3. Merkittävä haittatapahtuma
4. Pöytäkirjan rikkominen, mukaan lukien noudattamatta jättäminen

COPD:n paheneminen tutkimuksen aikana:

Jos potilas kokee tutkimuksen aikana keuhkoahtaumatautien pahenemisen, joka edellyttää lääkityksen vaihtamista tai lääkkeen (kuten suun kautta otettavat steroidit tai antibiootit) lisäämistä, tutkimusta jatketaan, kunnes vakaus on saavutettu. Tuolloin tutkimusta jatketaan alkaen uudella, viikon pituisella hoidolla/testauksella, joka vastaa pahenemisvaiheen alkamisjaksoa. Jos potilas ei palaa vakaaseen neljän viikon kuluessa tai hänellä on toinen pahenemisvaihe, tutkimus lopetetaan.

Tutkimussuunnitelma: Tämä on kaksoissokkoutettu, risteävä, yhden paikan tutkimus keuhkoahtaumapotilailla, joiden tila on vakaa. Kaikki tutkimukseen osallistuvat potilaat, jotka on satunnaistettu testaamaan lääkettä vierailulla 2, ovat saaneet vakaan tilan tiotropiumhoitoa, kaupallisia pitkävaikutteisia beetaagonisteja (LABA) ja prn-lyhytvaikutteisia beetaagonisteja (SABA). Vain Brovanan akuutteja (eli yhden viikon) vaikutuksia tutkitaan. SABA:ta pidätetään keskiyöstä ennen testausta jokaisena päivänä.

Liikuntatestaus ja sisäänhengityskapasiteetin (IC) mittaukset Inkrementaalinen ja vakaan tilan kestävyystesti suoritetaan juoksumatolla keuhkojen ja tehohoidon osastossa. Inkrementaalinen testi (käynti 1) suoritetaan oireisiin rajoitettuun enimmäismäärään, tavoitteena testin kesto noin 10 minuuttia. Tähän käytetty protokolla on Porszasz et al, joka käyttää samanaikaisesti juoksumaton nopeuden ja kaltevuuden lisäyksiä ja asetukset perustuvat arvioituun maksimityönopeuteen. Lämmittely on 1 mph 1 %:n asteella. Tätä seuraa 30 sekunnin välein nopeuden ja kaltevuuden lisääntyminen. Potilaat hengittävät uloshengitysilman hengitysmittauksilla Sensormedics-laitteistollamme suukappaleen kautta. IC-mittaukset mitataan myös levossa ja joka minuutti harjoituksen aikana.

Kestävyyskokeet (käynti 2, 4, 5) ovat 75 % alkuperäisen testin perusteella määritetystä maksiminopeudesta. Harjoituskyvyn osalta harjoitusajan kesto on ensisijainen tulosmuuttuja. IC mitataan levossa ja joka minuutti harjoituksen aikana.

EKG tehdään ennen jokaista rasitustestiä, ja jatkuvaa pulssioksimetriaa seurataan. Lääkäri on läsnä jokaisessa testissä.

Ensisijaiset tehokkuusmuuttujat:

1. Muutos FEV1:ssä lähellä huippuvaikutusta (~ 2 tuntia tiotropiumin ja testilääkkeen laboratorioannostusta aamulla):

   1. Ensisijainen vertailu on Δ FEV1 (@ 2 tuntia tiotropiumin + Brovanan jälkeen miinus annosta edeltävä FEV1) vs. Δ FEV1 (@ 2 tuntia tiotropiumin + lumelääkkeen jälkeen miinus annosta edeltävä FEV1)
   2. Analyysi suoritetaan käyttämällä toistuvien mittausten suunnittelua, PROC GLM Repeated, SAS:

2. Muutos juoksumaton kestävyysajassa ~ 75 % maksimista (Δ kestoaika) Brovana vs. lumelääke: pelkällä tiotropiumilla tehdystä perustestauksesta verrattuna tiotropiumin + tutkimuslääkkeen testaukseen.

   1. Ensisijainen vertailu on Δ kestävyysaika (@ 2 ¼ tuntia Tiotropium + Brovanan jälkeen verrattuna pelkkään tiotropiumiin
   2. Analyysi suoritetaan käyttäen toistuvien mittausten suunnittelua, PROC GLM Repeated, SAS

3. Muutos staattisissa (lepo-), iso-ajan ja huippukuormituksen IC-mittauksissa, joita käytetään hyperinflaatio-estimaateissamme; Brovana vs. lumelääke: pelkällä tiotropiumilla tehdystä perustestauksesta verrattuna tiotropiumin + tutkimuslääkkeen testaukseen.

   a. Ensisijaiset vertailut ovat: i. Δ IC levossa (staattinen hyperinflaatio) (@ 2 ¼ tuntia Tiotropium + Brovana -hoidon jälkeen verrattuna pelkkään tiotropiumiin ii. Δ IC iso-ajalla (staattinen hyperinflaatio) (@ 2 ¼ tuntia Tiotropium + Brovana -hoidon jälkeen verrattuna pelkkään tiotropiumiin). Emme ole varmoja, mitä iso-aikaa käytämme, mutta jos kaikki potilaat harjoittelevat kuusi minuuttia, käytämme kuuden minuutin rajan.

   b. Analyysit suoritetaan käyttäen toistuvien mittausten suunnittelua, PROC GLM Repeated, SAS

Näytteen koon arvio Aiemmin sijoittama van Noord teki tutkimuksensa oletuksena ~ 140 ml:n standardipoikkeaman FEV1-parien eroille (määritetty aikaisemmista kokeista), eron noin 50 ml ja tehon 0,90. He saavuttivat 150 ml:n (0,150 I) eron FEV1:ssä. Tutkimuksessamme 16 potilasta riittäisi käyttämällä 150 ml:n eroa, 140 ml:n standardipoikkeamaa ja 0,80:n tehoa.

O'Donnellin et al. tekemässä tutkimuksessa flutikasonin 250 mikrogrammaa / salmeterolia 50 mikrogrammaa yhdistelmää verrattiin pelkkään salmeteroliin ja lumelääkkeeseen. Tulosmuuttujia olivat spirometria, keuhkojen tilavuus ja harjoituksen kestoaika 75 % pyöräergometrin maksimista. Keskimääräinen parannus (verrattuna lumelääkkeeseen) FEV1:ssä päivänä 1 (otettu kaaviosta) oli noin 200 ml sekä yhdistelmällä että salmeterolilla. Hoito-ero parannus harjoituksen kestävyydessä yhdistelmällä oli 131 ± 31 sekuntia (s. < 0,004), mikä tarkoittaa 22 %:n parannusta. Pelkästään salmeterolilla se oli 49 ± 37 sekuntia. Tutkimuksemme käyttäisi juoksumattoa pyöräergometrin sijaan; tämä todennäköisesti johtaa enemmän hengenahdistusrajoitukseen kuin jalkojen väsymykseen. Ennustamme Δ FEV1:n kahden tunnin kuluttua annostelusta (verrattuna pelkkään tiotropiumiin) Brovana + tiotropiumin kanssa tutkimuksessamme ~ 150 ml - Δ ei ole liian erilainen kuin O'Donnellin tutkimuksessa Δ. 90 sekunnin eron havaitsemiseksi kestävyysajassa (1/2 tapa välillä 131 sekuntia ja 49 sekuntia) ja olettaen 35 sekunnin keskihajonnan (SD) tutkimuksellamme olisi runsaasti tehoa.

Tutkimusjärjestys

Käynti 1:

1. Tietoinen suostumus saatu
2. Sisällys-/poissulkemiskriteerit täyttyivät
3. Historia ja fyysinen tarkastus tehty
4. Post-keuhkoputkia laajentava spirometria sisällyttämistä varten
5. Potilas aloitti tiotropiumin tarvittaessa; tiotropiumia annostellaan tarvittaessa
6. Tarvittaessa: pitkävaikutteisten bronkodilaattorien (LABA) käyttö lopetetaan, ipratropiumin käyttö lopetetaan
7. Levalbuterol MDI annostellaan prn-käyttöön
8. Vierailulle varattu aika 1

Käynti 2: 1 päivä (potilaille, jotka jo käyttävät tiotropiumia) 1 viikkoon (ne, jotka aloittavat tiotropiumia) käynnin 1 jälkeen:

1. Lyhyt historia ja rajoitettu fyysinen
2. Spirometria ylläpitotiotropiumista, ennen AM-annostusta ja SABA:n pidättämisen jälkeen ~ 6 tuntia
3. Inkrementaalinen juoksumaton kestävyystesti
4. Potilasta neuvottiin jatkamaan tiotropiumin ottamista kerran päivässä aamulla (qAM) ja levalbuteroli MDI prn
5. Ajanvaraus 2 viikon seurantaan

Käynti 3: 1 viikko käynnin 2 jälkeen, tiotropiumin ylläpitohoidon jälkeen

1. Lyhyt historia ja rajoitettu fyysinen
2. Esikeuhkoputkia laajentava spirometria (tiotropiumin ylläpitoon, levalbuterolia ei oteta huomioon)
3. Tiotropiumia annettu (avoin etiketti)
4. Spirometria 2 tuntia tiotropiumin annostelun jälkeen
5. EKG 2 ¼ tuntia tiotropiumin annostelun jälkeen
6. Kestävyysjuoksumaton kestävyystesti (mukaan lukien IC-mittaukset) 2 ¼ tuntia avoimen tiotropiumin annostelun jälkeen
7. Nebulisaattori annosteltu
8. Sokkotestilääke nro 1 annosteltu (Brovana tai lumelääke, 20 yksikköannosta), ohjeet sen ottamiseen sumuttimen kautta, tiotropium jatkoi qAM, levalbuteroli MDI jatkuu prn
9. Ajanvaraus 1 viikon seurantaan

Käynti 4: 1 viikko käynnin 3 jälkeen, testilääkkeen nro 1 jälkeen

1. Lyhyt historia ja rajoitettu fyysinen
2. Annostelua edeltävä spirometria (tiotropiumin ylläpito ja testilääke nro 1, levalbuteroli pidätetään)
3. Tiotropium ja testilääke nro 1 annettu
4. Spirometria 2 tuntia yllä olevan annoksen jälkeen
5. EKG 2 ¼ tuntia yllä olevan annostelun jälkeen
6. Kestävyysjuoksumaton kestävyystesti 2 ¼ tuntia yllä olevan annostelun jälkeen
7. Aloita huuhtoutumisjakso: Tiotropium avoin ja prn levalbuteroli jatkui; lumelääkettä annetaan sumuttimen kautta, otetaan tarjous (tämä osa on kertasokkoutettu)
8. Ajanvaraus 1 viikon seurantaan

Käynti 5: 1 viikko käynnin 4 jälkeen, huuhtelun jälkeen

1. Lyhyt historia ja rajoitettu fyysinen
2. Spirometria aamulla
3. Sokkotestilääke nro 2 annosteltu (Brovana tai lumelääke, 20 yksikköannosta), ohjeet sen ottamiseen sumuttimen kautta, tiotropium jatkoi qAM, levalbuteroli MDI jatkui prn
4. Ajanvaraus 1 viikon seurantaan

Käynti 6: 1 viikko käynnin 5 jälkeen, testilääkkeen nro 2 jälkeen

1. Lyhyt historia ja rajoitettu fyysinen
2. Annostelua edeltävä spirometria (tiotropiumin ylläpito ja testilääke nro 2, levalbuteroli pidätetään)
3. Tiotropiumia ja testilääkettä nro 2 annettu
4. Spirometria 2 tuntia yllä olevan annoksen jälkeen
5. EKG 2 ¼ tuntia yllä olevan annostelun jälkeen
6. Kestävyysjuoksumaton kestävyystesti ja IC-mittaukset 2 ¼ tuntia yllä olevan annostelun jälkeen
7. Opintojakso lopetettu