Efecto de Brovana y Tiotropio en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)

Hipótesis a probar:

Brovana nebulizado dos veces al día agregado a la terapia de mantenimiento con tiotropio inhalado en pacientes estables con EPOC aumenta:

1. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) en el efecto de la dosis máxima (aproximadamente 2 horas después de la dosificación AM en el laboratorio)
2. Hiperinflación en reposo y durante el ejercicio en el efecto de la dosis máxima (capacidad inspiratoria (IC) en la línea de base y en el tiempo iso durante la prueba de ejercicio; estas mediciones serán aproximadamente 2 ¼ horas después de la dosificación AM de tiotropio más el fármaco de prueba.
3. Tiempo de resistencia del ejercicio en cinta rodante con efecto de dosis máxima (aproximadamente 2 ¼ horas después de la dosificación AM en el laboratorio)

Pacientes: Se estudiarán veinte pacientes

Ubicación: Sección de cuidados pulmonares y críticos, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, CT

Medicamentos excluidos:

1. Broncodilatadores anticolinérgicos distintos del tiotropio una vez al día (AM) en dosis estándar
2. Broncodilatadores agonistas beta de acción prolongada
3. Los broncodilatadores agonistas beta de acción corta deben suspenderse dentro de las seis horas posteriores a las pruebas de laboratorio.

Drogas permitidas:

1. esteroides inhalados
2. Esteroides orales 10 mg/día o menos, en dosis estable durante cuatro semanas

Eliminación de pacientes del estudio:

1. Retiro del consentimiento
2. Desaturación de oxígeno documentada < 85 % o problemas clínicamente significativos (como angina de pecho, cambios significativos en el electrocardiograma (ECG), etc.) durante cualquier prueba de ejercicio
3. Un evento adverso importante
4. Violación del protocolo, incluida la falta de cumplimiento

Exacerbaciones de la EPOC durante el estudio:

Si el paciente experimenta una exacerbación de la EPOC durante el estudio que requiere un cambio en la medicación o la adición de medicación (como esteroides orales o antibióticos), el estudio se suspenderá hasta que se alcance la estabilidad. En ese momento, el estudio se reanudará, comenzando con un nuevo tratamiento/prueba de 1 semana correspondiente a la secuencia del estudio cuando comenzó la exacerbación. Si el paciente no recupera la estabilidad dentro de las cuatro semanas o tiene una segunda exacerbación, se dará por terminado el estudio.

Diseño del estudio: Este será un estudio doble ciego, cruzado, de un solo sitio en pacientes con EPOC que se encuentran en condición estable. Todos los pacientes del estudio aleatorizados al fármaco de prueba en la Visita 2 habrán estado en tratamiento con tiotropio en estado estacionario, sin beta-agonistas comerciales de acción prolongada (LABA) y usando beta-agonistas de acción corta prn (SABA). Solo se estudiarán los efectos agudos (es decir, de 1 semana) de Brovana. SABA se retendrá desde la medianoche antes de la prueba de cada día.

Pruebas de ejercicio y mediciones de la capacidad inspiratoria (IC) Las pruebas de resistencia incrementales y de estado estable se realizarán en una cinta rodante en la Sección de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos. La prueba incremental (Visita 1) se realizará hasta un máximo limitado por los síntomas, con el objetivo de que la duración de la prueba sea de aproximadamente 10 minutos. El protocolo utilizado para esto será de Porszasz et al utilizando aumentos simultáneos en la velocidad e inclinación de la cinta rodante, con configuraciones basadas en la tasa de trabajo máxima estimada. El calentamiento será de 1 mph al 1% de pendiente. Esto será seguido a intervalos de 30 segundos por aumentos en la velocidad y la inclinación. Los pacientes tendrán mediciones respiración por respiración del aire espirado utilizando nuestro equipo Sensormedics, a través de una boquilla. Las mediciones de IC también se medirán en reposo y en cada minuto de ejercicio.

Las pruebas de resistencia (Visita 2, 4, 5) se realizarán al 75 % de la tasa máxima determinada a partir de la prueba inicial. Para la capacidad de ejercicio, la duración del tiempo de ejercicio será la variable de resultado principal. La IC se medirá en reposo y cada minuto durante el ejercicio.

Se realizará un ECG antes de cada prueba de ejercicio y se controlará la oximetría de pulso continua. Un médico estará presente en cada prueba.

Variables de eficacia primaria:

1. Cambio en el FEV1 cerca del efecto máximo (~ 2 horas de dosificación de laboratorio AM de tiotropio más fármaco de prueba):

   1. La comparación principal será Δ FEV1 (@ 2 horas después de tiotropio + Brovana menos FEV1 antes de la dosis) versus Δ FEV1 (@ 2 horas después de tiotropio + placebo menos FEV1 antes de la dosis)
   2. El análisis se realizará mediante un diseño de medidas repetidas, PROC GLM Repetido, SAS:

2. Cambio en el tiempo de resistencia en cinta rodante a ~75 % del máximo (Δ tiempo de resistencia) Brovana versus placebo: desde la prueba inicial con tiotropio solo en comparación con la prueba con tiotropio + fármaco del estudio.

   1. La comparación principal será el tiempo de resistencia Δ (@ 2 ¼ horas después de tiotropio + Brovana en comparación con tiotropio solo
   2. El análisis se realizará mediante un diseño de medidas repetidas, PROC GLM Repetido, SAS

3. Cambio en las mediciones estáticas (en reposo), de iso-tiempo y de ejercicio máximo IC, que se utilizarán como nuestras estimaciones de hiperinflación; Brovana versus placebo: desde la prueba inicial con tiotropio solo en comparación con la prueba con tiotropio + fármaco del estudio.

   una. Las co-comparaciones primarias serán: i. Δ IC en reposo (hiperinsuflación estática) (@ 2 ¼ horas después de tiotropio + Brovana en comparación con tiotropio solo ii. Δ IC en tiempo iso (hiperinsuflación estática) (@ 2 ¼ horas después de tiotropio + Brovana en comparación con tiotropio solo. No estamos seguros de qué isotiempo usaremos, pero si todos los pacientes hacen seis minutos de ejercicio, usaremos la marca de seis minutos.

   b. Los análisis se realizarán mediante un diseño de medidas repetidas, PROC GLM Repetido, SAS

Estimación del tamaño de la muestra El estudio de van Noord, ubicado anteriormente, asumió una desviación estándar de ~ 140 ml para las diferencias pareadas en FEV1 (determinado a partir de ensayos anteriores), una diferencia de ~ 50 ml y una potencia de 0,90. Lograron una diferencia de 150 mL (0,150 L) en FEV1. Para nuestro estudio, utilizando una diferencia de 150 mL, una desviación estándar de 140 mL y un poder de 0,80, 16 pacientes serían suficientes.

En un estudio de O'Donnell et al se comparó la combinación de fluticasona 250 mcg / salmeterol 50 mcg con salmeterol solo y placebo. Las variables de resultado incluyeron espirometría, volúmenes pulmonares y tiempo de resistencia al ejercicio al 75 % del máximo en un cicloergómetro. La mejora promedio (en comparación con el placebo) en FEV1 en el día 1 (tomado del gráfico) fue de aproximadamente 200 ml con la combinación y salmeterol. La mejora de la diferencia de tratamiento en el tiempo de resistencia al ejercicio con la combinación fue de 131 ± 31 segundos (p. < 0,004), lo que representa una mejora del 22%. Para salmeterol solo fue de 49 ± 37 segundos. Nuestro estudio utilizaría una cinta rodante en lugar de un cicloergómetro; esto probablemente conducirá a una mayor limitación de la disnea que de la fatiga de las piernas. Predecimos que el Δ FEV1 dos horas después de la dosificación (en comparación con el tiotropio solo) con Brovana + tiotropio en nuestro estudio será de ~ 150 ml, un Δ no muy diferente al Δ del estudio de O'Donnell. Para detectar una diferencia de 90 segundos en el tiempo de resistencia (1/2 camino entre 131 segundos y 49 segundos), y asumiendo una desviación estándar (DE) de 35 segundos, nuestro estudio tendría un poder estadístico amplio.

Secuencia de estudio

Visita 1:

1. Consentimiento informado obtenido
2. Criterios de inclusión/exclusión cumplidos
3. Historial y examen físico realizados
4. Espirometría posbroncodilatador para criterios de inclusión
5. El paciente comenzó con tiotropio, si es necesario; tiotropio dispensado, si es necesario
6. Si es necesario: suspender los broncodilatadores de acción prolongada (LABA), suspender el ipratropio
7. Levalbuterol MDI dispensado para uso prn
8. Cita dada para la Visita 1

Visita 2: 1 día (para pacientes que ya toman tiotropio) a 1 semana (aquellos que comienzan con tiotropio) después de la Visita 1:

1. Breve historia y limitado físico
2. Espirometría en tiotropio de mantenimiento, antes de la dosificación AM y después de suspender SABA durante ~ 6 horas
3. Prueba de resistencia incremental en cinta rodante
4. Se le indicó al paciente que continuara tomando tiotropio una vez al día por la mañana (qAM) y levalbuterol MDI prn
5. Cita para seguimiento a las 2 semanas

Visita 3: 1 semana después de la Visita 2, después del tiotropio de mantenimiento

1. Breve historia y limitado físico
2. Espirometría previa al broncodilatador (en mantenimiento con tiotropio, levalbuterol retenido)
3. Tiotropio administrado (etiqueta abierta)
4. Espirometría 2 horas después de la dosificación de tiotropio
5. ECG 2 ¼ horas después de la dosificación de tiotropio
6. Prueba de resistencia en cinta rodante (incluidas las mediciones de IC) 2 ¼ horas después de la dosificación abierta de tiotropio
7. Nebulizador dispensado
8. Medicamento de prueba cegado n.º 1 dispensado (Brovana o placebo, 20 dosis unitarias), instrucciones para tomarlo a través de un nebulizador, tiotropio continuado qAM, levalbuterol MDI continuado prn
9. Cita para seguimiento de 1 semana

Visita 4: 1 semana después de la Visita 3, después de la prueba del fármaco n.º 1

1. Breve historia y limitado físico
2. Espirometría previa a la dosificación (en tiotropio de mantenimiento y fármaco de prueba n.° 1, levalbuterol retenido)
3. Se administra tiotropio y el fármaco de prueba n.º 1
4. Espirometría 2 horas después de la dosificación anterior
5. ECG 2 ¼ hora después de la dosificación anterior
6. Prueba de resistencia en cinta rodante 2 ¼ horas después de la dosificación anterior
7. Comenzar el período de lavado: continuación de tiotropio de etiqueta abierta más levalbuterol prn; placebo administrado a través de un nebulizador, para tomarlo dos veces al día (esta parte es simple ciego)
8. Cita para seguimiento de 1 semana

Visita 5: 1 semana después de la Visita 4, después del lavado

1. Breve historia y limitado físico
2. Espirometría en AM
3. Medicamento de prueba ciego n.º 2 dispensado (Brovana o placebo, 20 dosis unitarias), instrucciones para tomarlo a través del nebulizador, tiotropio continuado qAM, levalbuterol MDI continuado prn
4. Cita para seguimiento de 1 semana

Visita 6: 1 semana después de la Visita 5, después de la prueba del fármaco n.º 2

1. Breve historia y limitado físico
2. Espirometría previa a la dosificación (en tiotropio de mantenimiento y fármaco de prueba n.º 2, levalbuterol retenido)
3. Se administra tiotropio y el fármaco de prueba n.º 2
4. Espirometría 2 horas después de la dosificación anterior
5. ECG 2 ¼ hora después de la dosificación anterior
6. Prueba de resistencia en cinta rodante y mediciones IC 2 ¼ horas después de la dosificación anterior
7. Estudio terminado