Эффект брована и тиотропия при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Гипотезы для проверки:

Брована, распыляемая два раза в день, в сочетании с поддерживающей ингаляционной терапией тиотропием у стабильных пациентов с ХОБЛ увеличивает:

1. Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) при воздействии пиковой дозы (примерно через 2 часа после приема AM в лаборатории)
2. Эффект гиперинфляции в покое и при физической нагрузке при пиковой дозе (емкость вдоха (IC) на исходном уровне и в изо-времени во время нагрузочного теста; эти измерения будут проводиться примерно через 2,5 часа после утреннего приема тиотропия плюс испытуемый препарат.
3. Время выносливости на беговой дорожке при пиковом воздействии дозы (примерно через 2 ¼ часа после приема утром в лаборатории)

Пациенты: будут изучены двадцать пациентов

Местонахождение: Отделение легочной и интенсивной терапии, больница и медицинский центр Св. Франциска, Хартфорд, Коннектикут.

Исключенные препараты:

1. Антихолинергические бронходилататоры, кроме тиотропия для приема один раз в сутки (AM) в стандартной дозе
2. Бронходилататоры бета-агонисты длительного действия
3. Бронходилататоры короткого действия бета-агонистов должны быть отменены в течение шести часов после лабораторного исследования.

Разрешенные препараты:

1. Ингаляционные стероиды
2. Пероральные стероиды 10 мг/день или меньше в стабильной дозе в течение четырех недель.

Вывод пациентов из исследования:

1. Отзыв согласия
2. Документированная десатурация кислорода < 85% или клинически значимые проблемы (такие как стенокардия, значительные изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) и т. д.) во время любого нагрузочного теста.
3. Значительное нежелательное явление
4. Нарушение протокола, включая несоблюдение

Обострения ХОБЛ во время исследования:

Если во время исследования у пациента возникнет обострение ХОБЛ, требующее замены или добавления лекарств (таких как пероральные стероиды или антибиотики), исследование будет проводиться до тех пор, пока не будет достигнута стабильность. В это время исследование возобновится, начиная с нового 1-недельного лечения/тестирования, соответствующего последовательности исследования, когда началось обострение. Если состояние пациента не стабилизируется в течение четырех недель или возникнет второе обострение, исследование будет прекращено.

Дизайн исследования: это будет двойное слепое перекрестное одноцентровое исследование пациентов с ХОБЛ, находящихся в стабильном состоянии. Все пациенты в исследовании, рандомизированные для получения тестируемого препарата во время визита 2, должны были получать терапию тиотропием в стационарном состоянии, бета-агонисты длительного действия (ДДБА) и бета-агонисты короткого действия prn (SABA). Будут изучены только острые (т.е. 1-недельные) эффекты Брованы. SABA будет удерживаться с полуночи перед тестированием каждый день.

Тестирование с физической нагрузкой и измерение емкости вдоха (IC) Инкрементальное и стационарное тестирование выносливости будет проводиться на беговой дорожке в отделении пульмонологии и реаниматологии. Инкрементный тест (посещение 1) будет проводиться до максимума, ограниченного симптомами, с целью, чтобы продолжительность теста составляла примерно 10 минут. Протокол, используемый для этого, будет разработан Porszasz et al. с использованием одновременного увеличения скорости беговой дорожки и наклона с настройками, основанными на расчетной максимальной рабочей скорости. Разминка будет 1 миля в час при уклоне 1%. За этим последует увеличение скорости и наклона с 30-секундными интервалами. Пациенты будут измерять выдыхаемый воздух с помощью нашего оборудования Sensormedics через мундштук. Измерения IC также будут измеряться в состоянии покоя и каждую минуту во время тренировки.

Тесты на выносливость (посещение 2, 4, 5) будут проводиться на уровне 75% от максимальной скорости, определенной в ходе начального теста. Что касается способности к физической нагрузке, продолжительность физической нагрузки будет основной переменной результата. ИК измеряют в покое и каждую минуту во время нагрузки.

Перед каждым нагрузочным тестом будет выполняться ЭКГ, и будет контролироваться непрерывная пульсоксиметрия. При каждом обследовании будет присутствовать врач.

Основные переменные эффективности:

1. Изменение ОФВ1 вблизи пикового эффекта (примерно 2 часа утреннего лабораторного приема тиотропия плюс испытуемый препарат):

   1. Первичным сравнением будет Δ ОФВ1 (через 2 часа после тиотропия + брована минус ОФВ1 перед приемом) по сравнению с Δ ОФВ1 (при 2 часа после тиотропия + плацебо минус ОФВ1 перед приемом)
   2. Анализ будет выполняться с использованием схемы повторных измерений, PROC GLM Repeated, SAS:

2. Изменение времени выносливости на беговой дорожке примерно на 75% от максимального (Δ времени выносливости) Брована по сравнению с плацебо: по сравнению с исходным тестированием только тиотропия по сравнению с тестированием тиотропия + исследуемого препарата.

   1. Первичным сравнением будет Δ время выдержки (через 2,5 часа после приема тиотропия + брована) по сравнению с приемом только тиотропия.
   2. Анализ будет выполняться с использованием схемы повторных измерений, PROC GLM Repeated, SAS.

3. Изменение статических (в покое), изо-времени и пиковых измерений IC при нагрузке, которые будут использоваться в качестве наших оценок гиперинфляции; Брована по сравнению с плацебо: исходное тестирование только тиотропия по сравнению с тестированием тиотропия + исследуемого препарата.

   а. Первичными совместными сравнениями будут: i. Δ IC в покое (статическая гиперинфляция) через 2,5 часа после приема тиотропия + брована по сравнению с монотерапией тиотропием ii. Δ IC в изо-времени (статическая гиперинфляция) через 2,5 часа после приема тиотропия + брована по сравнению с монотерапией тиотропием. Мы не уверены, какое изо-время мы будем использовать, но если все пациенты будут заниматься шестью минутами, мы будем использовать шестиминутную отметку.

   б. Анализы будут выполняться с использованием схемы повторных измерений, PROC GLM Repeated, SAS.

Оценка размера выборки Компания van Noord, размещенная ранее, привела в действие свое исследование, предполагая стандартное отклонение ~ 140 мл для парных различий в ОФВ1 (определено из более ранних испытаний), разницу ~ 50 мл и мощность 0,90. Они достигли разницы в 150 мл (0,150 л) в ОФВ1. Для нашего исследования, используя разницу в 150 мл, стандартное отклонение в 140 мл и мощность 0,80, 16 пациентов было бы достаточно.

В исследовании O'Donnell et al. комбинация флутиказона 250 мкг / салметерола 50 мкг сравнивалась с салметеролом отдельно и плацебо. Исходные переменные включали спирометрию, легочные объемы и время выносливости при нагрузке 75% от максимальной на велоэргометре. Среднее улучшение (по сравнению с плацебо) ОФВ1 в 1-й день (взято из графика) составило около 200 мл как для комбинации, так и для салметерола. Улучшение выносливости при физической нагрузке в зависимости от лечения составило 131 ± 31 секунду (стр. <0,004), что означает улучшение на 22%. Только для салметерола это время составляло 49 ± 37 секунд. В нашем исследовании будет использоваться беговая дорожка, а не велоэргометр; это, вероятно, приведет к большему ограничению одышки, чем ограничению усталости ног. Мы прогнозируем, что Δ FEV1 через два часа после введения дозы (по сравнению с одним тиотропием) в сочетании с Bvana + тиотропий в нашем исследовании составит ~ 150 мл — Δ не слишком отличается от Δ исследования О'Доннелла. Чтобы обнаружить 90-секундную разницу во времени выносливости (1/2 пути между 131 секундой и 49 секундами) и предположить, что стандартное отклонение (SD) равно 35 секундам, наше исследование будет достаточно мощным.

Последовательность исследования

Посещение 1:

1. Получено информированное согласие
2. Критерии включения/исключения соблюдены
3. Проведен анамнез и физикальное обследование
4. Постбронхолитическая спирометрия для критериев включения
5. При необходимости пациент начал тиотропий; при необходимости отпускается тиотропий
6. При необходимости: отмена бронходилататоров длительного действия (ДДБА), отмена ипратропия.
7. Левалбутерол ДИ отпускается для перорального применения
8. Назначение дано для визита 1

Визит 2: от 1 дня (для пациентов, уже принимающих тиотропий) до 1 недели (для тех, кто начинает тиотропий) после визита 1:

1. Краткая история и ограниченное физическое
2. Спирометрия при поддерживающей терапии тиотропием до приема препарата утром и после отмены SABA в течение ~ 6 часов.
3. Инкрементальный тест на выносливость на беговой дорожке
4. Пациент проинструктирован продолжать принимать тиотропий один раз в день утром (qAM) и левалбутерол MDI prn.
5. Запись на 2-недельное наблюдение

Визит 3: через 1 неделю после визита 2, после поддерживающей терапии тиотропием.

1. Краткая история и ограниченное физическое
2. Спирометрия до бронходилататора (на поддерживающей терапии тиотропием, левалбутерол отменяется)
3. Назначен тиотропий (открытая этикетка)
4. Спирометрия через 2 часа после введения тиотропия
5. ЭКГ через 2 ¼ часа после введения тиотропия
6. Тест на выносливость на беговой дорожке (включая измерения IC) через 2,5 часа после открытого приема тиотропия
7. Распылитель выдан
8. Слепой тест Выдано лекарство № 1 (Брована или плацебо, 20 стандартных доз), инструкции по приему через небулайзер два раза в день, тиотропий, продолжение qAM, левалбутерол MDI, продолжение prn
9. Запись на 1 неделю наблюдения

Визит 4: 1 неделя после визита 3, после тестового препарата № 1

1. Краткая история и ограниченное физическое
2. Спирометрия перед введением дозы (на поддерживающей терапии тиотропием и тестируемым препаратом № 1, левалбутерол отменяется)
3. Тиотропий и тестовый препарат № 1 выданы
4. Спирометрия через 2 часа после вышеуказанной дозы
5. ЭКГ через 2 ¼ часа после вышеуказанной дозы
6. Тест на выносливость на беговой дорожке через 2 ¼ часа после указанной выше дозы
7. Начало периода вымывания: продолжение открытой терапии тиотропием плюс левалбутерол prn; плацебо, вводимое через небулайзер, по цене (эта часть является слепой)
8. Запись на 1 неделю наблюдения

Визит 5: через 1 неделю после визита 4, после вымывания

1. Краткая история и ограниченное физическое
2. Спирометрия в AM
3. Слепой тест Выдан препарат № 2 (Брована или плацебо, 20 стандартных доз), инструкции по его приему через небулайзер два раза в день, тиотропий, продолжение qAM, левалбутерол MDI, продолжение prn
4. Запись на 1 неделю наблюдения

Визит 6: через 1 неделю после визита 5, после тестового препарата № 2

1. Краткая история и ограниченное физическое
2. Спирометрия перед введением дозы (на поддерживающей терапии тиотропием и тестируемым препаратом № 2, левалбутерол отменяется)
3. Даны тиотропий и исследуемый препарат № 2.
4. Спирометрия через 2 часа после вышеуказанной дозы
5. ЭКГ через 2 ¼ часа после вышеуказанной дозы
6. Тест на выносливость на беговой дорожке и измерения IC через 2 ¼ часа после указанной выше дозы
7. Исследование прекращено