만성폐쇄성폐질환(COPD)에서 Brovana와 Tiotropium의 효과

테스트할 가설:

안정적인 COPD 환자에서 1일 2회 분무하는 Brovana 흡입 티오트로피움 유지 요법에 추가하면 다음이 증가합니다.

1. 최대 용량 효과에서 1초간 강제 호기량(FEV1)(실험실에서 AM 투약 후 약 2시간 후)
2. 최대 용량 효과에서 휴식 및 운동 초팽창(운동 테스트 중 기준선 및 등시간에서의 흡기 용량(IC); 이러한 측정은 티오트로피움 + 시험 약물의 AM 투약 후 약 2 ¼시간이 될 것입니다.
3. 최대 용량 효과에서 운동 러닝머신 지구력 시간(실험실에서 AM 투약 후 약 2 ¼시간)

환자: 20명의 환자가 연구될 것입니다.

위치: CT, Hartford, St. Francis Hospital & Medical Center, 폐 및 중환자실 섹션

제외 약물:

1. 표준 용량의 1일 1회(AM) 티오트로피움 이외의 항콜린성 기관지확장제
2. 지속형 베타 작용제 기관지확장제
3. 속효성 베타 작용제 기관지확장제는 실험실 검사 후 6시간 이내에 중단해야 합니다.

허용되는 약물:

1. 흡입 스테로이드
2. 경구용 스테로이드 1일 10mg 이하, 4주 동안 안정적인 용량

연구에서 환자 제거:

1. 동의 철회
2. 모든 운동 테스트 중 문서화된 산소 불포화도 < 85% 또는 임상적으로 중요한 문제(예: 협심증, 심각한 심전도(ECG) 변화 등)
3. 중대한 부작용
4. 준수 부족을 포함한 프로토콜 위반

연구 중 COPD 악화:

환자가 약물의 변경 또는 약물의 추가(예: 경구용 스테로이드 또는 항생제)가 필요한 연구 중에 COPD 악화를 경험하는 경우 연구는 안정성에 도달할 때까지 유지됩니다. 그 때 악화가 시작되었을 때 연구 순서에 해당하는 새로운 1주 치료/검사를 시작으로 연구가 재개될 것입니다. 환자가 4주 이내에 안정성을 재개하지 않거나 두 번째 악화가 있는 경우 연구는 종료됩니다.

연구 설계: 이것은 안정적인 상태에 있는 COPD 환자에 대한 이중 맹검, 교차, 단일 사이트 연구입니다. 방문 2에 의해 시험 약물에 무작위배정된 연구의 모든 환자는 항정 상태 티오트로피움 요법을 받고, 시판되는 지속성 베타 작용제(LABA)를 중단하고, prn 속효성 베타 작용제(SABA)를 사용할 것입니다. Brovana의 급성(즉, 1주) 효과만 연구할 것입니다. SABA는 매일 시험 전 자정부터 보류됩니다.

운동 테스트 및 흡기 용량(IC) 측정 증분 및 정상 상태 지구력 테스트는 폐 및 중환자 치료 섹션의 러닝머신에서 수행됩니다. 증분 테스트(방문 1)는 테스트 기간이 약 10분 이상인 것을 목표로 증상 제한 최대로 수행됩니다. 이에 사용되는 프로토콜은 예상 최대 작업률을 기반으로 하는 설정과 함께 러닝머신 속도와 경사면의 동시 증가를 사용하는 Porszasz 등의 프로토콜입니다. 워밍업은 1% 경사도에서 1mph입니다. 30초 간격으로 속도와 경사가 증가합니다. 환자는 마우스피스를 통해 Sensormedics 장비를 사용하여 호기의 호흡 측정을 통해 숨을 쉬게 됩니다. IC 측정은 또한 쉬고 있을 때와 운동할 때마다 측정됩니다.

내구 시험(방문 2, 4, 5)은 초기 시험에서 결정된 최대 속도의 75%로 합니다. 운동 능력의 경우 운동 시간의 지속 시간이 주요 결과 변수가 됩니다. IC는 쉬고 있을 때와 운동 중 매분마다 측정됩니다.

ECG는 각 운동 테스트 전에 수행되며 지속적인 맥박 산소 측정이 모니터링됩니다. 각 검사에는 의사가 참석합니다.

1차 효능 변수:

1. 피크 효과에 근접한 FEV1의 변화(티오트로피움 + 시험 약물의 AM 실험실 투여 ~ 2시간):

   1. 1차 비교는 Δ FEV1(티오트로피움 + 브로바나 후 @ 2시간 후 - 투여 전 FEV1 빼기) 대 Δ FEV1(티오트로피움 + 위약 후 @ 2시간 후 - 투여 전 FEV1 빼기)입니다.
   2. 분석은 반복 측정 설계인 PROC GLM 반복, SAS를 사용하여 수행됩니다.

2. 최대 75%(Δ 지구력 시간)에서 트레드밀 내구 시간의 변화 Brovana 대 위약: 티오트로피움 + 연구 약물에 대한 테스트와 비교하여 티오트로피움 단독에 대한 기준선 테스트에서.

   1. 1차 비교는 Δ 지속 시간(@ 티오트로피움 + 브로바나 후 티오트로피움 단독과 비교하여 2 ¼시간)입니다.
   2. 분석은 반복 측정 설계, PROC GLM 반복, SAS를 사용하여 수행됩니다.

3. 초인플레이션의 추정치로 사용될 정적(휴식), 등시 시간 및 최대 운동 IC 측정의 변화 Brovana 대 위약: 티오트로피움 + 연구 약물에 대한 테스트와 비교하여 티오트로피움 단독에 대한 기준선 테스트에서.

   ㅏ. 주요 공동 비교는 다음과 같습니다. i. Δ 휴식 시 IC(정적 초인플레이션)(@ 티오트로피움 단독과 비교하여 티오트로피움 + 브로바나 후 2 ¼시간 ii. 등시간(정적 초인플레이션)에서의 Δ IC(티오트로피움 단독과 비교하여 티오트로피움 + 브로바나 후 @ 2 ¼시간. 어떤 iso-time을 사용할지는 확실하지 않지만 모든 환자가 6분 동안 운동을 시작하면 6분 표시를 사용할 것입니다.

   비. 분석은 반복 측정 설계, PROC GLM 반복, SAS를 사용하여 수행됩니다.

샘플 크기 추정 이전에 현장에 배치된 van Noord는 FEV1(이전 시험에서 결정됨)의 쌍 차이에 대해 ~140mL의 표준 편차, ~50mL의 차이 및 0.90의 검정력을 가정하여 연구에 전력을 공급했습니다. 그들은 FEV1에서 150mL(0.150L)의 차이를 달성했습니다. 본 연구의 경우 150mL의 차이, 140mL의 표준 편차 및 0.80의 검정력을 사용하면 16명의 환자가 충분합니다.

O'Donnell 등의 연구에서 플루티카손 250mcg/살메테롤 50mcg의 조합을 살메테롤 단독 및 위약과 비교했습니다. 결과 변수에는 사이클 에르고미터에서 최대치의 75%에서 폐활량 측정, 폐 용적 및 운동 지구력 시간이 포함되었습니다. 1일(그래프에서 가져옴)에서 FEV1의 평균 개선(위약과 비교)은 조합과 살메테롤 모두에서 약 200mL였습니다. 조합에 따른 운동 지구력 시간의 치료 차이 개선은 131 ± 31초였습니다(p. < 0.004), 22% 개선을 나타냅니다. 살메테롤 단독의 경우 49 ± 37초였습니다. 우리 연구에서는 사이클 에르고미터가 아닌 러닝머신을 사용합니다. 이는 아마도 다리 피로 제한보다 더 많은 호흡곤란 제한으로 이어질 것입니다. 우리 연구에서 Brovana + 티오트로피움을 사용한 투약 후 2시간 후(티오트로피움 단독과 비교하여) Δ FEV1은 ~ 150mL일 것으로 예측합니다. Δ는 O'Donnell 연구 Δ와 크게 다르지 않습니다. 지구력 시간의 90초 차이(131초와 49초 사이의 1/2 방법)를 감지하고 표준 편차(SD)를 35초로 가정하면 우리 연구는 충분히 강화될 것입니다.

연구 순서

방문 1:

1. 정보에 입각한 동의 획득
2. 포함/제외 기준 충족
3. 병력 및 신체 검사 수행
4. 포함 기준을 위한 기관지확장제 후 폐활량계
5. 환자는 필요한 경우 티오트로피움을 시작했습니다. 필요한 경우 티오트로피움 분배
6. 필요한 경우: 지속형 기관지확장제(LABA) 중단, 이프라트로피움 중단
7. prn 사용을 위해 분배된 Levalbuterol MDI
8. 방문 1에 대한 예약

방문 2: 방문 1 후 1일(이미 티오트로피움을 복용 중인 환자의 경우) ~ 1주일(티오트로피움을 시작하는 환자):

1. 간략한 역사와 제한된 물리적
2. 유지 관리 티오트로피움에 대한 폐활량 측정, AM 투약 전 및 SABA를 ~6시간 동안 보류한 후
3. 증분 러닝머신 내구성 테스트
4. 환자는 아침에 1일 1회 티오트로피움(qAM) 및 레발부테롤 MDI prn을 계속 복용하도록 지시받았습니다.
5. 2주 후속 조치 예약

방문 3: 방문 2 1주 후, 티오트로피움 유지 후

1. 간략한 역사와 제한된 물리적
2. 기관지확장제 전 폐활량계(티오트로피움 유지, 레발부테롤 보류)
3. 티오트로피움 제공(오픈 라벨)
4. 티오트로피움 투여 2시간 후 폐활량계
5. ECG 2 티오트로피움 투여 1/4시간 후
6. 내구성 러닝머신 내구성 테스트(IC 측정 포함) 오픈 라벨 티오트로피움 투여 후 2시간 40분
7. 분무기 분배됨
8. 맹검 시험 약물 # 1 조제(Brovana 또는 위약, 20 단위 용량), 분무기 입찰을 통해 복용 지침, 티오트로피움 계속 qAM, 레발부테롤 MDI 계속 prn
9. 1주일 후속 조치 예약

방문 4: 방문 3 후 1주, 테스트 약물 #1 후

1. 간략한 역사와 제한된 물리적
2. 투약 전 폐활량계(유지 관리 티오트로피움 및 시험 약물 #1, 레발부테롤 보류)
3. 티오트로피움 및 시험약 #1 제공
4. 상기 투여 후 2시간 후 폐활량 측정
5. ECG 2 상기 투여 후 1/4시간
6. 위의 투여 후 2시간 40분 경과 후 지구력 러닝머신 지구력 테스트
7. 휴약 기간 시작: Tiotropium 공개 라벨 + prn levalbuterol 계속; 입찰을 위해 분무기를 통해 제공되는 위약(이 부분은 단일 맹검임)
8. 1주일 후속 조치 예약

방문 5: 방문 4 후 1주일, 세척 후

1. 간략한 역사와 제한된 물리적
2. AM의 폐활량계
3. 맹검 테스트 약물 # 2 조제됨(Brovana 또는 위약, 20 단위 용량), 분무기 입찰을 통해 복용 지침, 티오트로피움 계속 qAM, 레발부테롤 MDI 계속 prn
4. 1주일 후속 조치 예약

방문 6: 방문 5 후 1주일, 시험 약물 #2 후

1. 간략한 역사와 제한된 물리적
2. 투약 전 폐활량계(유지 관리 티오트로피움 및 시험 약물 #2, 레발부테롤 보류)
3. 티오트로피움 및 시험 약물 #2 제공
4. 상기 투여 후 2시간 후 폐활량 측정
5. ECG 2 상기 투여 후 1/4시간
6. 위의 투여 후 2 ¼시간 내구 러닝머신 내구성 테스트 및 IC 측정
7. 연구 종료