Effekt af Brovana og Tiotropium i kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Hypoteser, der skal testes:

Brovana forstøvet to gange dagligt tilsat vedligeholdelsesbehandling med inhaleret tiotropium hos stabile KOL-patienter stiger:

1. Forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) ved maksimal dosiseffekt (ca. 2 timer efter AM-dosering i laboratoriet)
2. Hvile- og træningshyperinflation ved maksimal dosiseffekt (inspiratorisk kapacitet (IC) ved baseline og på iso-tid under træningstestning; disse målinger vil være cirka 2 ¼ timer efter AM-dosering af tiotropium plus testlægemiddel.
3. Træn løbebåndets udholdenhedstid ved maksimal dosiseffekt (ca. 2 ¼ timer efter AM-dosering i laboratoriet)

Patienter: Tyve patienter vil blive undersøgt

Beliggenhed: Sektion for lunge- og kritisk pleje, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, CT

Udelukkede lægemidler:

1. Antikolinerge bronkodilatatorer bortset fra tiotropium én gang dagligt i standarddosis
2. Langtidsvirkende beta-agonist bronkodilatatorer
3. Korttidsvirkende beta-agonist bronkodilatatorer skal tilbageholdes inden for seks timer efter laboratorietestning

Tilladte stoffer:

1. Inhalerede steroider
2. Orale steroider 10 mg/dag eller mindre, ved stabil dosis i fire uger

Fjernelse af patienter fra undersøgelsen:

1. Tilbagetrækning af samtykke
2. Dokumenteret oxygendesaturation < 85 % eller klinisk signifikante problemer (såsom angina, signifikante elektrokardiogram (EKG) ændringer osv.) under enhver træningstest
3. En væsentlig uønsket hændelse
4. Protokolbrud, herunder manglende overholdelse

KOL-eksacerbationer under undersøgelsen:

Hvis patienten oplever en KOL-eksacerbation under undersøgelsen, som kræver en ændring i medicin eller tilføjelse af medicin (såsom orale steroider eller antibiotika), vil undersøgelsen blive afholdt, indtil stabilitet er opnået. På det tidspunkt vil undersøgelsen genoptages, begyndende med ny 1-uges behandling/test svarende til undersøgelsessekvensen, hvor eksacerbationen begyndte. Hvis patienten ikke genoptager stabiliteten inden for fire uger eller har en anden eksacerbation, vil undersøgelsen blive afsluttet.

Undersøgelsesdesign: Dette vil være et dobbeltblindt, crossover, enkeltstedsstudie i KOL-patienter, som er i stabil tilstand. Alle patienter i studiet randomiseret til at teste lægemiddel ved besøg 2 vil have været i steady-state tiotropium-terapi, uden kommercielle langtidsvirkende beta-agonister (LABA) og brugt prn korttidsvirkende beta-agonister (SABA). Kun akutte (dvs. 1 uges) virkninger af Brovana vil blive undersøgt. SABA vil blive tilbageholdt fra midnat før test hver dag.

Træningstestning og målinger af inspiratorisk kapacitet (IC) Inkrementel og steady-state udholdenhedstestning vil blive udført på et løbebånd i sektionen for lunge- og kritisk plejemedicin. Den inkrementelle test (besøg 1) vil blive udført til et symptombegrænset maksimum, med et mål om at have testens varighed over cirka 10 minutter. Protokollen, der bruges til dette, vil være fra Porszasz et al., der anvender samtidige stigninger i løbebåndets hastighed og hældning, med indstillinger baseret på estimeret maksimal arbejdshastighed. Opvarmning vil være 1 km/t ved 1 % graduering. Dette vil blive fulgt med 30-sekunders intervaller af stigninger i hastighed og hældning. Patienter vil få målinger af udåndet luft ved hjælp af vores Sensormedics-udstyr via et mundstykke. IC-målinger vil også blive målt i hvile og hvert minut i træningen.

Udholdenhedstests (besøg 2, 4, 5) vil være på 75 % af den maksimale hastighed bestemt fra den indledende test. For træningskapacitet vil varighed i træningstid være den primære resultatvariabel. IC vil blive målt i hvile og ved hvert minut under træning.

Et EKG vil blive udført før hver træningstest, og kontinuerlig pulsoximetri vil blive overvåget. En læge vil være til stede ved hver test.

Primære effektivitetsvariabler:

1. Ændring i FEV1 nær maksimal effekt (~ 2 timers AM laboratoriedosis af tiotropium plus testlægemiddel):

   1. Den primære sammenligning vil være Δ FEV1 (@ 2-timer efter Tiotropium + Brovana minus før-dosis FEV1) versus Δ FEV1 (@2-timer efter Tiotropium + Placebo minus før-dosis FEV1)
   2. Analysen vil blive udført ved hjælp af et gentaget målingsdesign, PROC GLM Repeated, SAS:

2. Ændring i løbebåndets udholdenhedstid ved ~75 % af maksimum (Δ udholdenhedstid) Brovana versus placebo: fra baseline test på tiotropium alene sammenlignet med test på tiotropium + undersøgelseslægemiddel.

   1. Den primære sammenligning vil være Δ udholdenhedstid (@ 2 ¼ timer efter Tiotropium + Brovana sammenlignet med tiotropium alene
   2. Analysen vil blive udført ved hjælp af et gentaget målingsdesign, PROC GLM Repeated, SAS

3. Ændring i statiske (hvile), iso-tid og peak trænings IC målinger, som vil blive brugt som vores estimater af hyperinflation; Brovana versus placebo: fra baseline test på tiotropium alene sammenlignet med test på tiotropium + undersøgelseslægemiddel.

   en. De primære samsammenligninger vil være: i. Δ IC i hvile (statisk hyperinflation) (@ 2 ¼ timer efter Tiotropium + Brovana sammenlignet med tiotropium alene ii. Δ IC på iso-tid (statisk hyperinflation) (@ 2 ¼ timer efter Tiotropium + Brovana sammenlignet med tiotropium alene. Vi er ikke sikre på, hvilken iso-tid vi vil bruge, men hvis alle patienter går seks minutter i træning, vil vi bruge seks minutters mærket.

   b. Analyserne vil blive udført ved hjælp af et gentagne foranstaltningers design, PROC GLM Repeated, SAS

Estimering af prøvestørrelse Den van Noord, som tidligere var placeret, drev deres undersøgelse under antagelse af en ~ 140 ml standardafvigelse for parrede forskelle i FEV1 (bestemt fra tidligere forsøg), en forskel på ~ 50 ml og en styrke på 0,90. De opnåede en forskel på 150 ml (0,150 L) i FEV1. Til vores undersøgelse, ved at bruge en forskel på 150 ml, en standardafvigelse på 140 ml og en styrke på 0,80, ville 16 patienter være tilstrækkeligt.

I en undersøgelse af O'Donnell et al blev kombinationen af ​​fluticason 250 mcg / salmeterol 50 mcg sammenlignet med salmeterol alene og placebo. Udfaldsvariabler inkluderede spirometri, lungevolumener og træningsudholdenhedstid på 75 % af maksimalt på et cyklusergometer. Den gennemsnitlige forbedring (sammenlignet med placebo) i FEV1 på dag 1 (taget fra grafen) var omkring 200 ml med både kombinationen og salmeterol. Behandlingsforskellens forbedring i træningsudholdenhedstid med kombinationen var 131 ± 31 sekunder (s. < 0,004), hvilket repræsenterer en forbedring på 22 %. For salmeterol alene var den 49 ± 37 sekunder. Vores undersøgelse ville bruge et løbebånd frem for et cykelergometer; dette vil sandsynligvis føre til mere dyspnø-begrænsning end bentræthedsbegrænsning. Vi forudsiger Δ FEV1 to timer efter dosering (sammenlignet med tiotropium alene) med Brovana + tiotropium i vores undersøgelse vil ~ 150 mL - en Δ ikke for ulig O'Donnell undersøgelsen Δ. For at detektere en 90 sekunders forskel i udholdenhedstid (1/2 vej mellem 131 sekunder og 49 sekunder) og forudsat en standardafvigelse (SD) på 35 sekunder, ville vores undersøgelse være rigeligt drevet.

Studiesekvens

Besøg 1:

1. Informeret samtykke opnået
2. Inklusions-/udelukkelseskriterier opfyldt
3. Anamnese og fysisk undersøgelse udført
4. Post-bronkodilatator spirometri for inklusionskriterier
5. Patienten startede på tiotropium, hvis nødvendigt; tiotropium udleveres evt
6. Om nødvendigt: langtidsvirkende bronkodilatatorer (LABA) seponeret, ipratropium seponeret
7. Levalbuterol MDI dispenseret til prn brug
8. Aftalt tid til besøg 1

Besøg 2: 1 dag (for patienter, der allerede er på tiotropium) til 1 uge (dem, der starter med tiotropium) efter besøg 1:

1. Kort historie og begrænset fysisk
2. Spirometri på vedligeholdelse tiotropium, før AM-dosering og efter at have tilbageholdt SABA i ~ 6 timer
3. Inkrementel løbebånds udholdenhedstest
4. Patient instrueret i at fortsætte med at tage tiotropium én gang dagligt om morgenen (qAM) og levalbuterol MDI prn
5. Tid til 2 ugers opfølgning

Besøg 3: 1 uge efter besøg 2, efter vedligeholdelse tiotropium

1. Kort historie og begrænset fysisk
2. Præ-bronkodilatator spirometri (ved vedligeholdelse tiotropium, levalbuterol tilbageholdt)
3. Tiotropium givet (åben etiket)
4. Spirometri 2 timer efter tiotropium dosering
5. EKG 2 ¼ time efter tiotropium dosering
6. Udholdenheds løbebånds udholdenhedstest (inklusive IC-målinger) 2 ¼ time efter åben-label tiotropium-dosering
7. Forstøver dispenseret
8. Blindet testlægemiddel # 1 dispenseret (Brovana eller placebo, 20 enhedsdoser), instruktioner til at tage det via forstøver bid, tiotropium fortsat qAM, levalbuterol MDI fortsat prn
9. Tid til 1 uges opfølgning

Besøg 4: 1 uge efter besøg 3, efter testlægemiddel # 1

1. Kort historie og begrænset fysisk
2. Præ-doseringsspirometri (om vedligeholdelse tiotropium og Test Drug #1, levalbuterol tilbageholdt)
3. Tiotropium og testlægemiddel # 1 givet
4. Spirometri 2 timer efter ovenstående dosering
5. EKG 2 ¼ time efter ovenstående dosering
6. Udholdenhedsløbebåndets udholdenhedstest 2 ¼ time efter ovenstående dosering
7. Start udvaskningsperiode: Tiotropium open-label plus prn levalbuterol fortsættes; placebo givet via forstøver, skal tages bud (denne del er enkelt-blindet)
8. Tid til 1 uges opfølgning

Besøg 5: 1 uge efter besøg 4, efter udvaskning

1. Kort historie og begrænset fysisk
2. Spirometri i AM
3. Blindtest lægemiddel # 2 dispenseret (Brovana eller placebo, 20 enhedsdoser), instruktioner om at tage det via forstøver bid, tiotropium fortsat qAM, levalbuterol MDI fortsat prn
4. Tid til 1 uges opfølgning

Besøg 6: 1 uge efter besøg 5, efter testlægemiddel # 2

1. Kort historie og begrænset fysisk
2. Præ-doseringsspirometri (på vedligeholdelse tiotropium og testlægemiddel #2, levalbuterol tilbageholdt)
3. Tiotropium og testlægemiddel #2 givet
4. Spirometri 2 timer efter ovenstående dosering
5. EKG 2 ¼ time efter ovenstående dosering
6. Udholdenhedsløbebåndets udholdenhedstest og IC-målinger 2 ¼ time efter ovenstående dosering
7. Studiet afsluttet