Efeito de Brovana e Tiotrópio na Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)

Hipóteses a serem testadas:

Brovana nebulizado duas vezes ao dia adicionado à terapia de manutenção com tiotrópio inalado em pacientes com DPOC estável aumenta:

1. Volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) no efeito da dose de pico (aproximadamente 2 horas após a dosagem AM no laboratório)
2. Hiperinsuflação em repouso e exercício no efeito da dose de pico (capacidade inspiratória (CI) na linha de base e no tempo iso durante o teste de esforço; essas medições serão aproximadamente 2 ¼ horas após a dosagem AM de tiotrópio mais droga de teste.
3. Tempo de resistência do exercício em esteira no efeito da dose máxima (aproximadamente 2 ¼ horas após a dosagem AM no laboratório)

Pacientes: Vinte pacientes serão estudados

Localização: Seção de Pulmonar e Cuidados Intensivos, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, CT

Medicamentos excluídos:

1. Broncodilatadores anticolinérgicos que não tiotrópio uma vez ao dia (AM) na dose padrão
2. Broncodilatadores beta agonistas de longa duração
3. Os broncodilatadores beta-agonistas de ação curta devem ser suspensos dentro de seis horas após o teste laboratorial

Drogas permitidas:

1. Esteróides inalados
2. Esteróides orais 10 mg/dia ou menos, em dose estável por quatro semanas

Remoção de pacientes do estudo:

1. Retirada de consentimento
2. Dessaturação de oxigênio documentada < 85% ou problemas clinicamente significativos (como angina, alterações significativas no eletrocardiograma (ECG), etc.) durante qualquer teste de esforço
3. Um evento adverso significativo
4. Violação do protocolo, incluindo falta de adesão

Exacerbações da DPOC durante o estudo:

Se o paciente apresentar uma exacerbação da DPOC durante o estudo que exija uma mudança na medicação ou adição de medicação (como esteróides orais ou antibióticos), o estudo será mantido até que a estabilidade seja alcançada. Nesse momento, o estudo será retomado, começando com um novo tratamento/teste de 1 semana correspondente à sequência do estudo quando a exacerbação começou. Se o paciente não recuperar a estabilidade dentro de quatro semanas ou tiver uma segunda exacerbação, o estudo será encerrado.

Desenho do estudo: Este será um estudo duplo-cego, cruzado e de um único local em pacientes com DPOC que estão em condição estável. Todos os pacientes no estudo randomizados para testar o medicamento na Visita 2 estarão em terapia com tiotrópio em estado estacionário, sem beta-agonistas comerciais de ação prolongada (LABA) e usando beta-agonistas prn de ação curta (SABA). Apenas serão estudados os efeitos agudos (ou seja, 1 semana) de Brovana. O SABA será retido a partir da meia-noite antes do teste de cada dia.

Teste de esforço e medições da capacidade inspiratória (CI) Testes de resistência incremental e de estado estacionário serão realizados em uma esteira na Seção de Medicina Pulmonar e de Cuidados Intensivos. O teste incremental (Visita 1) será realizado ao máximo limitado por sintomas, com o objetivo de ter a duração do teste em aproximadamente 10 minutos. O protocolo usado para isso será o de Porszasz et al, usando aumentos simultâneos na velocidade e inclinação da esteira, com configurações baseadas na taxa de trabalho máxima estimada. O aquecimento será de 1 mph a 1% de inclinação. Isso será seguido em intervalos de 30 segundos por aumentos na velocidade e inclinação. Os pacientes terão medições respiração a respiração do ar expirado usando nosso equipamento Sensormedics, por meio de um bocal. As medições de IC também serão medidas em repouso e a cada minuto de exercício.

Os testes de resistência (Visita 2, 4, 5) serão em 75% da frequência máxima determinada no teste inicial. Para a capacidade de exercício, a duração do tempo de exercício será a principal variável de resultado. A CI será medida em repouso e a cada minuto durante o exercício.

Um ECG será realizado antes de cada teste de esforço e a oximetria de pulso contínua será monitorada. Um médico estará presente em cada teste.

Variáveis ​​primárias de eficácia:

1. Alteração no FEV1 próximo ao efeito de pico (~ 2 horas de dosagem laboratorial AM de tiotrópio mais droga de teste):

   1. A comparação primária será Δ FEV1 (@ 2 horas após Tiotrópio + Brovana menos pré-dose FEV1) versus Δ FEV1 (@ 2 horas após Tiotrópio + Placebo menos pré-dose FEV1)
   2. A análise será realizada usando um design de medidas repetidas, PROC GLM Repetido, SAS:

2. Alteração no tempo de resistência da esteira em ~75% do máximo (tempo de resistência Δ) Brovana versus placebo: do teste inicial com tiotrópio sozinho em comparação com o teste com tiotrópio + medicamento do estudo.

   1. A comparação primária será o tempo de resistência Δ (@ 2 ¼ horas após Tiotrópio + Brovana em comparação com tiotrópio sozinho
   2. A análise será realizada usando um delineamento de medidas repetidas, PROC GLM Repetido, SAS

3. Mudança nas medições estáticas (repouso), tempo iso e IC de pico do exercício, que serão usadas como nossas estimativas de hiperinsuflação; Brovana versus placebo: do teste inicial com tiotrópio sozinho em comparação com o teste com tiotrópio + medicamento do estudo.

   uma. As co-comparações primárias serão: i. Δ IC em repouso (hiperinsuflação estática) (@ 2 ¼ horas após Tiotrópio + Brovana em comparação com tiotrópio sozinho ii. Δ IC no tempo iso (hiperinsuflação estática) (@ 2 ¼ horas após Tiotrópio + Brovana em comparação com tiotrópio sozinho. Não temos certeza de qual iso-time usaremos, mas se todos os pacientes fizerem seis minutos de exercício, usaremos a marca de seis minutos.

   b. As análises serão realizadas usando um delineamento de medidas repetidas, PROC GLM Repetido, SAS

Estimativa do tamanho da amostra O van Noord localizado anteriormente impulsionou seu estudo assumindo um desvio padrão de ~ 140 mL para diferenças pareadas no VEF1 (determinado a partir de ensaios anteriores), uma diferença de ~ 50 mL e um poder de 0,90. Eles alcançaram uma diferença de 150 mL (0,150 L) no VEF1. Para o nosso estudo, usando uma diferença de 150 mL, um desvio padrão de 140 mL e um poder de 0,80, 16 pacientes seriam suficientes.

Em um estudo de O'Donnell et al, a combinação de fluticasona 250 mcg / salmeterol 50 mcg foi comparada com salmeterol isolado e placebo. As variáveis ​​de resultado incluíram espirometria, volumes pulmonares e tempo de resistência do exercício a 75% do máximo em um cicloergômetro. A melhora média (comparada ao placebo) no FEV1 no Dia 1 (tirado do gráfico) foi de cerca de 200 mL com a combinação e o salmeterol. A melhora da diferença de tratamento no tempo de resistência do exercício com a combinação foi de 131 ± 31 segundos (p. < 0,004), representando uma melhoria de 22%. Para o salmeterol sozinho, foi de 49 ± 37 segundos. Nosso estudo usaria uma esteira em vez de um cicloergômetro; isso provavelmente levará a mais limitação de dispnéia do que limitação de fadiga nas pernas. Prevemos que o Δ FEV1 duas horas após a dosagem (comparado ao tiotrópio sozinho) com Brovana + tiotrópio em nosso estudo será ~ 150 mL - um Δ não muito diferente do Δ do estudo de O'Donnell. Para detectar uma diferença de 90 segundos no tempo de resistência (meio caminho entre 131 segundos e 49 segundos) e assumindo um desvio padrão (SD) de 35 segundos, nosso estudo seria amplamente desenvolvido.

Sequência de estudo

Visita 1:

1. Consentimento informado obtido
2. Critérios de inclusão/exclusão atendidos
3. História e exame físico realizados
4. Espirometria pós-broncodilatador para critérios de inclusão
5. Paciente iniciou tiotrópio, se necessário; tiotrópio dispensado, se necessário
6. Se necessário: broncodilatadores de longa duração (LABA) descontinuados, ipratrópio descontinuado
7. Levalbuterol MDI dispensado para uso prn
8. Marcação marcada para a Visita 1

Visita 2: 1 dia (para pacientes já em uso de tiotrópio) a 1 semana (aqueles que estão iniciando o tiotrópio) após a visita 1:

1. Breve histórico e físico limitado
2. Espirometria no tiotrópio de manutenção, antes da dosagem AM e após suspensão do SABA por ~ 6 horas
3. Teste incremental de resistência em esteira
4. Paciente instruído a continuar tomando tiotrópio uma vez ao dia pela manhã (qAM) e levalbuterol MDI prn
5. Agendamento para acompanhamento de 2 semanas

Visita 3: 1 semana após a Visita 2, após tiotrópio de manutenção

1. Breve histórico e físico limitado
2. Espirometria pré-broncodilatador (em manutenção de tiotrópio, levalbuterol suspenso)
3. Tiotrópio administrado (rótulo aberto)
4. Espirometria 2 horas após a dosagem de tiotrópio
5. ECG 2 ¼ hora após a dosagem de tiotrópio
6. Endurance Teste de resistência em esteira (incluindo medições de IC) 2 ¼ hora após a dosagem aberta de tiotrópio
7. Nebulizador dispensado
8. Medicamento de teste cego nº 1 dispensado (Brovana ou placebo, 20 doses unitárias), instruções para tomá-lo via nebulizador bid, tiotrópio continuado qAM, levalbuterol MDI continuado prn
9. Agendamento para acompanhamento de 1 semana

Visita 4: 1 semana após a visita 3, após a droga de teste nº 1

1. Breve histórico e físico limitado
2. Espirometria pré-dosagem (em manutenção de tiotrópio e droga de teste nº 1, levalbuterol retido)
3. Tiotrópio e Droga de Teste nº 1 administrados
4. Espirometria 2 horas após a dosagem acima
5. ECG 2 ¼ hora após a dosagem acima
6. Endurance teste de resistência em esteira 2 ¼ hora após a dosagem acima
7. Iniciar o período de wash-out: Tiotrópio aberto mais prn levalbuterol continuado; placebo administrado via nebulizador, a ser licitado (esta parte é simples-cega)
8. Agendamento para acompanhamento de 1 semana

Visita 5: 1 semana após a Visita 4, após a lavagem

1. Breve histórico e físico limitado
2. Espirometria em AM
3. Medicamento de teste cego # 2 dispensado (Brovana ou placebo, 20 doses unitárias), instruções para tomá-lo via nebulizador bid, tiotrópio continuado qAM, levalbuterol MDI continuado prn
4. Agendamento para acompanhamento de 1 semana

Visita 6: 1 semana após a visita 5, após o teste da droga nº 2

1. Breve histórico e físico limitado
2. Espirometria pré-dosagem (em manutenção de tiotrópio e droga de teste nº 2, levalbuterol retido)
3. Tiotrópio e droga de teste nº 2 administrados
4. Espirometria 2 horas após a dosagem acima
5. ECG 2 ¼ hora após a dosagem acima
6. Teste de resistência em esteira e medições de IC 2 ¼ hora após a dosagem acima
7. Estudo encerrado