Effect van Brovana en Tiotropium bij chronische obstructieve longziekte (COPD)

Hypothesen die getest moeten worden:

Brovana tweemaal daags verneveld toegevoegd aan onderhoudstherapie met tiotropium voor inhalatie bij stabiele COPD-patiënten verhoogt:

1. Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) bij piekdosiseffect (ongeveer 2 uur na AM-dosering in het laboratorium)
2. Hyperinflatie in rust en inspanning bij piekdosiseffect (inspiratoire capaciteit (IC) bij baseline en op iso-tijd tijdens inspanningstests; deze metingen zullen ongeveer 2 ¼ uur na AM-dosering van tiotropium plus testgeneesmiddel zijn.
3. Uithoudingsvermogen van de loopband trainen bij piekdosiseffect (ongeveer 2 ¼ uur na AM-dosering in het laboratorium)

Patiënten: Twintig patiënten zullen worden bestudeerd

Locatie: afdeling long- en kritieke zorg, St. Francis Hospital & Medical Center, Hartford, CT

Uitgesloten medicijnen:

1. Andere anticholinergische bronchusverwijders dan tiotropium eenmaal daags (AM) in de standaarddosis
2. Langwerkende bèta-agonistische luchtwegverwijders
3. Kortwerkende bèta-agonistische luchtwegverwijders moeten binnen zes uur na laboratoriumtests worden onthouden

Toegestane medicijnen:

1. Geïnhaleerde steroïden
2. Orale steroïden 10 mg/dag of minder, in een stabiele dosis gedurende vier weken

Verwijdering van patiënten uit studie:

1. Intrekking van toestemming
2. Gedocumenteerde zuurstofdesaturatie < 85% of klinisch significante problemen (zoals angina pectoris, significante veranderingen in het elektrocardiogram (ECG) enz.) tijdens inspanningstesten
3. Een belangrijke bijwerking
4. Protocolschending inclusief gebrek aan naleving

COPD-exacerbaties tijdens studie:

Als de patiënt tijdens het onderzoek een COPD-exacerbatie ervaart waarvoor een verandering van medicatie of een toevoeging van medicatie nodig is (zoals orale steroïden of antibiotica), wordt het onderzoek onderbroken totdat stabiliteit is bereikt. Op dat moment wordt het onderzoek hervat, te beginnen met een nieuwe behandeling/test van 1 week die overeenkomt met de onderzoeksvolgorde toen de exacerbatie begon. Als de patiënt niet binnen vier weken weer stabiel is of een tweede exacerbatie krijgt, wordt de studie beëindigd.

Studieopzet: Dit wordt een dubbelblinde, cross-over, single-site studie bij COPD-patiënten die in een stabiele toestand verkeren. Alle patiënten in de studie die door Visit 2 gerandomiseerd zijn om het medicijn te testen, hebben een steady-state tiotropium-therapie gehad, geen commerciële langwerkende bèta-agonisten (LABA) meer gebruikt en kortwerkende prn-bèta-agonisten (SABA) gebruikt. Alleen acute (d.w.z. 1 week) effecten van Brovana zullen worden bestudeerd. SABA wordt elke dag vanaf middernacht vóór het testen ingehouden.

Inspanningstesten en metingen van de inspiratoire capaciteit (IC) Op de afdeling Pulmonary and Critical Care Medicine worden incrementele en steady-state duurtesten uitgevoerd op een loopband. De incrementele test (bezoek 1) wordt uitgevoerd tot een symptoombeperkt maximum, met als doel de testduur meer dan ongeveer 10 minuten te laten zijn. Het protocol dat hiervoor wordt gebruikt, is van Porszasz et al en gebruikt gelijktijdige verhogingen van de snelheid en helling van de loopband, met instellingen op basis van de geschatte maximale werksnelheid. Opwarmen is 1 mph bij 1% helling. Dit wordt met tussenpozen van 30 seconden gevolgd door verhogingen in snelheid en helling. Patiënten zullen adem-voor-ademmetingen van uitgeademde lucht ondergaan met behulp van onze Sensormedics-apparatuur, via een mondstuk. IC-metingen worden ook gemeten in rust en elke minuut tijdens het sporten.

Duurtesten (Bezoek 2, 4, 5) zijn op 75% van de maximale snelheid bepaald op basis van de eerste test. Voor inspanningscapaciteit zal duur in inspanningstijd de primaire uitkomstvariabele zijn. De IC wordt gemeten in rust en elke minuut tijdens inspanning.

Voorafgaand aan elke inspanningstest wordt een ECG gemaakt en wordt continue pulsoximetrie gecontroleerd. Bij elk onderzoek is een arts aanwezig.

Primaire werkzaamheidsvariabelen:

1. Verandering in FEV1 bijna-piekeffect (~ 2 uur AM-laboratoriumdosering van tiotropium plus testgeneesmiddel):

   1. De primaire vergelijking is Δ FEV1 (@ 2 uur na Tiotropium + Brovana minus pre-dosis FEV1) versus Δ FEV1 (@ 2 uur na Tiotropium + Placebo minus pre-dosis FEV1)
   2. De analyse wordt uitgevoerd met behulp van een ontwerp met herhaalde metingen, PROC GLM Repeated, SAS:

2. Verandering in uithoudingstijd van de loopband bij ~75% van de maximale (Δ uithoudingstijd) Brovana versus placebo: vanaf baseline testen op tiotropium alleen in vergelijking met testen op tiotropium + studiegeneesmiddel.

   1. De primaire vergelijking is Δ uithoudingsvermogen (@ 2 ¼ uur na Tiotropium + Brovana in vergelijking met tiotropium alleen
   2. De analyse wordt uitgevoerd met behulp van een ontwerp met herhaalde metingen, PROC GLM Repeated, SAS

3. Verandering in statische (rust), iso-tijd en IC-metingen tijdens piekoefeningen, die zullen worden gebruikt als onze schattingen van hyperinflatie; Brovana versus placebo: vanaf baseline testen op alleen tiotropium vergeleken met testen op tiotropium + studiegeneesmiddel.

   a. De primaire co-vergelijkingen zullen zijn: i. Δ IC in rust (statische hyperinflatie) (@ 2 ¼ uur na Tiotropium + Brovana vergeleken met alleen tiotropium ii. Δ IC op iso-tijd (statische hyperinflatie) (@ 2 ¼ uur na Tiotropium + Brovana in vergelijking met tiotropium alleen. We weten niet zeker welke iso-tijd we zullen gebruiken, maar als alle patiënten zes minuten trainen, gebruiken we de zes minuten.

   b. De analyses worden uitgevoerd met behulp van een ontwerp met herhaalde metingen, PROC GLM Repeated, SAS

Schatting van de steekproefomvang De eerder genoemde locatie van Van Noord ging uit van een standaarddeviatie van ~ 140 ml voor gepaarde verschillen in FEV1 (bepaald uit eerdere onderzoeken), een verschil van ~ 50 ml en een vermogen van 0,90. Ze bereikten een verschil van 150 ml (0,150 l) in FEV1. Voor onze studie, met een verschil van 150 ml, een standaarddeviatie van 140 ml en een vermogen van 0,80, zouden 16 patiënten voldoende zijn.

In een studie van O'Donnell et al werd de combinatie van fluticason 250 mcg / salmeterol 50 mcg vergeleken met alleen salmeterol en placebo. Uitkomstvariabelen waren onder meer spirometrie, longvolumes en inspanningsduur van 75% van het maximum op een fietsergometer. De gemiddelde verbetering (vergeleken met placebo) in FEV1 op dag 1 (uit grafiek genomen) was ongeveer 200 ml met zowel de combinatie als salmeterol. De verbetering van het behandelingsverschil in de duur van het inspanningsvermogen met de combinatie was 131 ± 31 seconden (p. < 0,004), wat neerkomt op een verbetering van 22%. Voor salmeterol alleen was het 49 ± 37 seconden. Onze studie zou een loopband gebruiken in plaats van een fietsergometer; dit zal waarschijnlijk leiden tot meer kortademigheidsbeperking dan beenvermoeidheidsbeperking. We voorspellen dat de Δ FEV1 twee uur na toediening (vergeleken met alleen tiotropium) met Brovana + tiotropium in ons onderzoek ~ 150 ml zal zijn - een Δ die niet veel verschilt van de O'Donnell-studie Δ. Om een ​​verschil van 90 seconden in uithoudingstijd te detecteren (een halve weg tussen 131 seconden en 49 seconden), en uitgaande van een standaarddeviatie (SD) van 35 seconden, zou ons onderzoek ruimschoots krachtig zijn.

Volgorde bestuderen

Bezoek 1:

1. Geïnformeerde toestemming verkregen
2. Er is voldaan aan de in-/uitsluitingscriteria
3. Geschiedenis en lichamelijk onderzoek uitgevoerd
4. Post-bronchusverwijdende spirometrie voor inclusiecriteria
5. Patiënt begon met tiotropium, indien nodig; tiotropium verstrekt, indien nodig
6. Indien nodig: langwerkende luchtwegverwijders (LABA) gestaakt, ipratropium gestaakt
7. Levalbuterol MDI afgegeven voor prn-gebruik
8. Afspraak gemaakt voor bezoek 1

Bezoek 2: 1 dag (voor patiënten die al tiotropium gebruiken) tot 1 week (die beginnen met tiotropium) na Bezoek 1:

1. Korte geschiedenis en beperkt fysiek
2. Spirometrie op onderhoudstiotropium, vóór AM-dosering en na SABA-inhouding gedurende ~ 6 uur
3. Incrementele duurtest op de loopband
4. Patiënt geïnstrueerd om tiotropium eenmaal daags in de ochtend (qAM) en levalbuterol MDI prn te blijven gebruiken
5. Afspraak voor controle na 2 weken

Bezoek 3: 1 week na Bezoek 2, na onderhoud tiotropium

1. Korte geschiedenis en beperkt fysiek
2. Pre-bronchusverwijdende spirometrie (bij onderhoudsbehandeling tiotropium, levalbuterol ingehouden)
3. Tiotropium gegeven (open label)
4. Spirometrie 2 uur na toediening van tiotropium
5. ECG 2 ¼ uur na dosering tiotropium
6. Duurzaamheidstest op de loopband (inclusief IC-metingen) 2 ¼ uur na open-label tiotropiumdosering
7. Vernevelaar afgegeven
8. Geblindeerd testgeneesmiddel nr. 1 afgeleverd (Brovana of placebo, 20 eenheidsdoses), instructies om het via vernevelaar tweemaal daags in te nemen, tiotropium vervolg qAM, levalbuterol MDI vervolg prn
9. Afspraak voor 1 week follow-up

Bezoek 4: 1 week na Bezoek 3, na testgeneesmiddel #1

1. Korte geschiedenis en beperkt fysiek
2. Spirometrie vóór dosering (bij onderhoudstiotropium en testgeneesmiddel nr. 1, levalbuterol ingehouden)
3. Tiotropium en testgeneesmiddel nr. 1 gegeven
4. Spirometrie 2 uur na bovenstaande dosering
5. ECG 2 ¼ uur na bovenstaande dosering
6. Duurtest duurloopband 2 ¼ uur na bovenstaande dosering
7. Begin uitwasperiode: Tiotropium open-label plus prn levalbuterol voortgezet; placebo toegediend via vernevelaar, tweemaal per dag in te nemen (dit deel is enkelblind)
8. Afspraak voor 1 week follow-up

Bezoek 5: 1 week na Bezoek 4, na wash-out

1. Korte geschiedenis en beperkt fysiek
2. Spirometrie in AM
3. Geblindeerd testgeneesmiddel nr. 2 afgeleverd (Brovana of placebo, 20 eenheidsdoses), instructies om het via vernevelaar tweemaal daags in te nemen, tiotropium vervolg qAM, levalbuterol MDI vervolg prn
4. Afspraak voor 1 week follow-up

Bezoek 6: 1 week na bezoek 5, na testgeneesmiddel # 2

1. Korte geschiedenis en beperkt fysiek
2. Pre-dosering spirometrie (bij onderhoudstiotropium en testgeneesmiddel #2, levalbuterol ingehouden)
3. Tiotropium en testgeneesmiddel #2 gegeven
4. Spirometrie 2 uur na bovenstaande dosering
5. ECG 2 ¼ uur na bovenstaande dosering
6. Duurzaamheidstest op de loopband en IC-metingen 2 ¼ uur na bovenstaande dosering
7. Studie beëindigd