Wpływ brovany i tiotropium na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP)

Hipotezy do sprawdzenia:

Brovana w nebulizacji dwa razy dziennie dodana do podtrzymującej terapii tiotropium wziewnym u stabilnych pacjentów z POChP zwiększa:

1. Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) przy działaniu dawki szczytowej (około 2 godzin po podaniu dawki AM w laboratorium)
2. Hiperinflacja spoczynkowa i wysiłkowa przy efekcie dawki szczytowej (pojemność wdechowa (IC) na linii podstawowej i w izoczasie podczas próby wysiłkowej; pomiary te będą miały miejsce około 2 ¼ godziny po podaniu tiotropium i badanego leku przed południem.
3. Wysiłkowy czas wytrzymałości na bieżni przy maksymalnym efekcie dawki (około 2 ¼ godziny po dawkowaniu AM w laboratorium)

Pacjenci: przebadanych zostanie dwudziestu pacjentów

Lokalizacja: Oddział Pulmonologii i Intensywnej Terapii, Szpital i Centrum Medyczne św. Franciszka, Hartford, CT

Wykluczone leki:

1. Antycholinergiczne leki rozszerzające oskrzela inne niż tiotropium podawane raz dziennie (rano) w standardowej dawce
2. Długo działające beta-agonistyczne leki rozszerzające oskrzela
3. Krótko działające beta-agonistyczne leki rozszerzające oskrzela należy odstawić w ciągu sześciu godzin od wykonania badań laboratoryjnych

Dozwolone leki:

1. Sterydy wziewne
2. Doustne steroidy 10 mg/dzień lub mniej, w stabilnej dawce przez cztery tygodnie

Usunięcie pacjentów z badania:

1. Wycofanie zgody
2. Udokumentowana desaturacja < 85% lub klinicznie istotne problemy (takie jak dławica piersiowa, znaczące zmiany elektrokardiogramu (EKG) itp.) podczas jakichkolwiek prób wysiłkowych
3. Istotne zdarzenie niepożądane
4. Naruszenie protokołu, w tym nieprzestrzeganie

Zaostrzenia POChP w trakcie badania:

Jeśli podczas badania u pacjenta wystąpi zaostrzenie POChP, które wymaga zmiany leku lub dodania leku (takiego jak doustne sterydy lub antybiotyki), badanie zostanie wstrzymane do czasu osiągnięcia stabilizacji. W tym czasie badanie zostanie wznowione, rozpoczynając od nowego, 1-tygodniowego leczenia/badania odpowiadającego sekwencji badania, w której rozpoczęło się zaostrzenie. Jeśli pacjent nie odzyska stabilności w ciągu czterech tygodni lub wystąpi drugie zaostrzenie, badanie zostanie zakończone.

Projekt badania: Będzie to podwójnie ślepe, krzyżowe, jednoośrodkowe badanie z udziałem pacjentów z POChP, których stan jest stabilny. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniu, przydzieleni losowo do grupy testowanej leku przed wizytą 2, byli w trakcie terapii tiotropium w stanie stacjonarnym, poza komercyjnymi długo działającymi beta-agonistami (LABA) i krótko działającymi beta-agonistami prn (SABA). Badane będą tylko ostre (tj. 1-tygodniowe) działanie Brovany. SABA będzie wstrzymana od północy przed testami każdego dnia.

Testy wysiłkowe i pomiary pojemności wdechowej (IC) W Oddziale Chorób Płuc i Intensywnej Terapii na bieżni wykonywane będą testy wytrzymałościowe przyrostowe i stacjonarne. Test przyrostowy (Wizyta 1) zostanie przeprowadzony do maksimum ograniczonego objawami, z celem, aby czas trwania testu wynosił około 10 minut. Stosowany w tym celu protokół będzie pochodził od Porszasza i wsp., wykorzystując jednoczesne zwiększanie prędkości i nachylenia bieżni, z ustawieniami opartymi na szacowanym maksymalnym tempie pracy. Rozgrzewka będzie wynosić 1 milę na godzinę przy nachyleniu 1%. Następnie w 30-sekundowych odstępach nastąpi zwiększenie prędkości i nachylenia. Pacjenci będą mieli do czynienia z pomiarami wydychanego powietrza oddech po oddechu za pomocą naszego sprzętu Sensormedics za pośrednictwem ustnika. Pomiary IC będą również mierzone w spoczynku iw każdej minucie ćwiczeń.

Testy wytrzymałościowe (Wizyta 2, 4, 5) będą na poziomie 75% maksymalnego wskaźnika określonego na podstawie testu początkowego. W przypadku wydolności wysiłkowej czas trwania ćwiczeń będzie główną zmienną wynikową. IC będzie mierzone w spoczynku i co minutę podczas ćwiczeń.

Przed każdym testem wysiłkowym wykonywane będzie badanie EKG i monitorowany będzie ciągły pulsoksymetr. Przy każdym badaniu będzie obecny lekarz.

Podstawowe zmienne skuteczności:

1. Zmiana FEV1 w pobliżu szczytowego efektu (~ 2 godziny po dawkowaniu laboratoryjnym tiotropium i badanego leku przed południem):

   1. Podstawowym porównaniem będzie Δ FEV1 (@ 2 godziny po tiotropium + Brovana minus FEV1 przed podaniem) w porównaniu z Δ FEV1 (@ 2 godziny po tiotropium + placebo minus FEV1 przed podaniem)
   2. Analiza zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem schematu powtarzalnych pomiarów, PROC GLM Repeated, SAS:

2. Zmiana czasu wytrzymałości na bieżni przy ok. 75% maksymalnego czasu (Δ czasu wytrzymałości) Brovana w porównaniu z placebo: od badania początkowego na samym tiotropium do badania na tiotropium + badanym leku.

   1. Podstawowym porównaniem będzie czas wytrzymałości Δ (@ 2 ¼ godziny po tiotropium + brovana w porównaniu do samego tiotropium
   2. Analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu projektu z powtarzanymi pomiarami, PROC GLM Repeated, SAS

3. Zmiana statycznych (spoczynkowych), izoczasowych i szczytowych pomiarów IC podczas ćwiczeń, które zostaną wykorzystane jako nasze oszacowania hiperinflacji; Brovana w porównaniu z placebo: z badania początkowego na samym tiotropium w porównaniu z badaniem na tiotropium + badanym leku.

   a. Podstawowymi porównaniami będą: Δ IC w spoczynku (hiperinflacja statyczna) (@ 2 ¼ godziny po tiotropium + Brovana w porównaniu z samym tiotropium ii. Δ IC w izoczasie (hiperinflacja statyczna) (@ 2 ¼ godziny po tiotropium + Brovana w porównaniu z samym tiotropium. Nie jesteśmy pewni, jakiego izoczasu użyjemy, ale jeśli wszyscy pacjenci poświęcą sześć minut na ćwiczenia, użyjemy oznaczenia sześciu minut.

   b. Analizy zostaną przeprowadzone z wykorzystaniem schematu powtarzalnych pomiarów, PROC GLM Repeated, SAS

Oszacowanie wielkości próby Wizyta van Noorda na podstawie wcześniejszych badań przyjęła odchylenie standardowe ~ 140 ml dla par różnic w FEV1 (określonych na podstawie wcześniejszych badań), różnicę ~ 50 ml i moc 0,90. Osiągnęli różnicę 150 ml (0,150 l) w FEV1. W naszym badaniu, stosując różnicę 150 ml, odchylenie standardowe 140 ml i moc 0,80, wystarczyłoby 16 pacjentów.

W badaniu przeprowadzonym przez O'Donnella i wsp. połączenie flutikazonu 250 mcg / salmeterolu 50 mcg porównano z samym salmeterolem i placebo. Zmienne wyników obejmowały spirometrię, objętość płuc i czas wytrzymałości na wysiłek przy 75% maksimum na ergometrze rowerowym. Średnia poprawa (w porównaniu z placebo) FEV1 w dniu 1 (zaczerpnięta z wykresu) wyniosła około 200 ml zarówno w przypadku kombinacji, jak i salmeterolu. Poprawa różnicy w leczeniu w czasie wytrzymałości wysiłkowej z kombinacją wyniosła 131 ± 31 sekund (str. < 0,004), co stanowi poprawę o 22%. Dla samego salmeterolu było to 49 ± 37 sekund. W naszym badaniu wykorzystalibyśmy bieżnię zamiast ergometru rowerowego; prawdopodobnie doprowadzi to do większego ograniczenia duszności niż ograniczenia zmęczenia nóg. Przewidujemy, że Δ FEV1 po dwóch godzinach od podania (w porównaniu z samym tiotropium) Brovana + tiotropium w naszym badaniu wyniesie ~ 150 ml – Δ nie różni się zbytnio od Δ w badaniu O'Donnella. Aby wykryć 90-sekundową różnicę w czasie wytrzymałości (1/2 drogi między 131 sekundami a 49 sekundami) i zakładając odchylenie standardowe (SD) wynoszące 35 sekund, nasze badanie miałoby wystarczającą moc.

Sekwencja nauki

Wizyta 1:

1. Uzyskano świadomą zgodę
2. Kryteria włączenia/wyłączenia spełnione
3. Przeprowadzono wywiad i badanie fizykalne
4. Spirometria po podaniu leku rozszerzającego oskrzela w celu określenia kryteriów włączenia
5. W razie potrzeby pacjentka rozpoczęła leczenie tiotropium; w razie potrzeby wydano tiotropium
6. Jeśli to konieczne: odstawienie długo działających leków rozszerzających oskrzela (LABA), odstawienie ipratropium
7. Levalbuterol MDI wydany do użytku prn
8. Umówiony termin wizyty 1

Wizyta 2: 1 dzień (dla pacjentów już leczonych tiotropium) do 1 tygodnia (osoby rozpoczynające tiotropium) po Wizycie 1:

1. Krótka historia i ograniczone możliwości fizyczne
2. Spirometria tiotropium podtrzymującego, przed dawkowaniem AM i po odstawieniu SABA na ~ 6 godzin
3. Przyrostowy test wytrzymałości na bieżni
4. Pacjent poinstruowany, aby kontynuował przyjmowanie tiotropium raz dziennie rano (qAM) i levalbuterolu MDI prn
5. Wizyta na 2-tygodniową obserwację

Wizyta 3: 1 tydzień po Wizycie 2, po leczeniu podtrzymującym tiotropium

1. Krótka historia i ograniczone możliwości fizyczne
2. Spirometria przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (podtrzymujące tiotropium, wstrzymanie lewalbuterolu)
3. Podano tiotropium (otwarta etykieta)
4. Spirometria 2 godziny po podaniu tiotropium
5. EKG 2 ¼ godziny po podaniu tiotropium
6. Test wytrzymałościowy na bieżni (w tym pomiary IC) 2 ¼ godziny po otwartym podaniu tiotropium
7. Nebulizator wydany
8. Zaślepiony Testowany lek nr 1 wydany (Brovana lub placebo, 20 dawek jednostkowych), instrukcja przyjmowania przez nebulizator 2d, tiotropium ciąg dalszy qAM, lewalbuterol MDI ciąg dalszy prn
9. Wizyta na 1 tydzień obserwacji

Wizyta 4: 1 tydzień po Wizycie 3, po zastosowaniu badanego leku nr 1

1. Krótka historia i ograniczone możliwości fizyczne
2. Spirometria przed podaniem dawki (podtrzymujące tiotropium i badany lek nr 1, wstrzymanie lewalbuterolu)
3. Podano tiotropium i badany lek nr 1
4. Spirometria 2 godziny po powyższym podaniu
5. EKG 2 ¼ godziny po powyższym podaniu
6. Test wytrzymałościowy na bieżni wytrzymałościowej 2 ¼ godziny po powyższym dawkowaniu
7. Rozpoczęcie okresu wypłukiwania: kontynuacja otwartej próby tiotropium plus prn-lewalbuterol; placebo podane przez nebulizator, do wzięcia licytować (ta część jest pojedynczo zaślepiona)
8. Wizyta na 1 tydzień obserwacji

Wizyta 5: 1 tydzień po Wizycie 4, po wypłukaniu

1. Krótka historia i ograniczone możliwości fizyczne
2. Spirometria w AM
3. Zaślepiony Testowany lek nr 2 wydany (Brovana lub placebo, 20 dawek jednostkowych), instrukcje przyjmowania go przez nebulizator 2d, tiotropium ciąg dalszy qAM, lewalbuterol MDI ciąg dalszy prn
4. Wizyta na 1 tydzień obserwacji

Wizyta 6: 1 tydzień po Wizycie 5, po zastosowaniu badanego leku nr 2

1. Krótka historia i ograniczone możliwości fizyczne
2. Spirometria przed podaniem dawki (podtrzymujące tiotropium i badany lek nr 2, wstrzymanie lewalbuterolu)
3. Podano tiotropium i badany lek nr 2
4. Spirometria 2 godziny po powyższym podaniu
5. EKG 2 ¼ godziny po powyższym podaniu
6. Test wytrzymałościowy na bieżni wytrzymałościowej i pomiary IC 2 ¼ godziny po powyższym dawkowaniu
7. Studium zakończone