標準的なイマチニブ療法で完全な細胞遺伝学的奏効（CCgR）を達成した慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア染色体（Ph + CML）患者における断続的なイマチニブ治療 (INTERIM0407)

目的: この研究の目的は、標準的な (毎日の投与) イマチニブ (IM) 療法で達成された完全な細胞遺伝学的奏効 (CCgR) が、断続的に与えられる同じ用量の IM (INTERIM) で維持できるかどうかを調査することです。 この研究の目的上、「標準 IM 療法」という用語は、300 ～ 800 mg の任意の用量での IM の毎日の投与を意味します。一方、「間欠的 IM 治療」（INTERIM）は、1 回の投与で同じ 1 日用量の IM として定義されます。月オン/月オフ。

この研究の主な目的は、INTERIM を 1 年間投与して CCgR に留まる患者の割合を評価することです。

研究デザイン: この研究は、CCgR の維持のための INTERIM の非盲検多施設第 II 相研究です。

研究対象集団: Ph+ CML を有し、少なくとも 2 年間の標準 (毎日の投与) IM 療法後に安定した CCgR を有する高齢患者 (少なくとも 65 歳)

治療計画 STUDY DRUG: イマチニブは、ノバルティス ファーマ イタリアにより、任意の段階 (CP および AP/BP) の Ph+ CML 患者の治療用として Glivec として登録されています。

用量とスケジュール: イマチニブ (グリベック) は、以下の断続的なスケジュールにより、登録時に投与されたのと同じ 1 日用量で投与されます。

• 1ヶ月目(1~4週目)は1週間オン/1週間オフ
• 2 週間オン / 2 週間オフ、2 か月目と 3 か月目 (5 ～ 12 週)
• 1ヶ月オン/その後4ヶ月目から1ヶ月オフ(13週目以降)

治療期間: 研究期間は 12 か月です。 IM の間欠投与 (INTERIM) の 12 か月後、継続的な CCgR を使用している患者は、研究治療用量 (INTERIM) を継続するようにアドバイスされますが、研究前の毎日の投与量に戻すことができます。 すべての患者に対して無期限のフォローアップが必要です。

有効性 IM の間欠投与 (INTERIM) の主要な有効性変数は、研究期間全体 (12 か月) にわたって安定した CCgR を維持する患者の割合によって測定されます。 この研究の目的のために、細胞遺伝学的応答（CgR）状態のモニタリングは、間期末梢血細胞の蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH）によって評価されます（分子細胞遺伝学的分析）

オフトリートメントイベント

失敗した場合、患者は研究を中止します。

• CCgRの喪失
• CHRの喪失
• AP/BP への進行、または次の場合:
• 患者の拒否
• 重大な有害事象 (SAE) の文書化
• プロトコル違反

治療外の治療に関する推奨事項

• CCgRの喪失の場合

  • IM（INTERIM）の間欠投与は中止する必要があります
  • 従来の（形態学的）細胞遺伝学による追加の細胞遺伝学的異常（ACA）の評価を実施する必要があります
  • BCR-ABL転写産物の変異解析をチェックする必要があります
  • 研究前の IM 標準療法 (毎日の用量投与) を再開する必要があります。

• CHRの喪失またはAP / BPへの疾患進行の場合

  • IM（INTERIM）の間欠投与は中止する必要があります
  • 細胞遺伝学的および分子データに基づいて、治験中の利用可能な治療法に移行することをお勧めします
• SAE の場合: IM を永久に中止することをお勧めします
• 拒否またはプロトコル違反の場合: 研究前の IM 線量に戻ることをお勧めします

併用治療 この研究に登録されたすべての患者は、少なくとも 2 年間 IM で治療されています。 したがって、併用療法に関する問題がすでに考慮されており、研究者と患者がそれらに精通していることが期待されます。 ただし、IM は CYP2D6 と CYP3A4/5 の競合的阻害剤であることを思い出してください。 代謝がこれらの P450 チトクローム アイソザイムに依存するか、そのレベルを変化させる薬物を IM で投与すると、相互作用が可能になります。 「基質」として分類される薬物を IM と併用投与すると、「基質」の濃度が高くなる可能性があります。 IM が「阻害剤」として分類される化合物と併用投与されると、イマチニブの血漿濃度が上昇する可能性があります。 IM とアセトアミノフェン、抗凝固剤 (特にワルファリン) および抗けいれん剤との間の潜在的な相互作用に特に注意が払われます。

訪問スケジュール、評価、フォローアップ

• 身長、体重、バイタルサイン、およびその他の関連する所見を含む臨床評価および身体検査は、登録時（ベースライン）および研究中の3か月ごと（12か月）に評価されます。
• 心機能評価は、ベースライン時および試験終了時に心エコー検査によって実施されます。
• Ｈｂ、Ｐｌｔ数、ＷＢＣおよび分画を含む血球数をベースラインで実施し、試験中３ヶ月ごとにモニターする。
• BUN、クレアチニン、AST、ALT、ALP、ビリルビン、Ca、P、K、Mg、総タンパク質濃度、および電気泳動プロファイル、IgG、IgA、IgM 濃度を含む血清化学は、ベースライン時および研究中の 3 か月ごとに実行されます。

• 細胞遺伝学的反応 (CgR) の状態は、ベースライン時および研究中の 3 か月ごとに評価する必要があります。

  • ベースライン (BL) での細胞遺伝学的反応 (CgR) の状態は、従来の (形態学的) および分子細胞遺伝学 (FISH) 分析によって評価する必要があります。
  • 細胞遺伝学的反応 (CgR) 状態のモニタリング (3、6、9、および 12 か月) は、間期末梢血細胞の蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) によってのみ評価されます (19 ページのセクション 11.1 を参照)。 FISH には、i) より多くの細胞を評価し、骨髄の代わりに末梢血を使用する、ii) 骨髄細胞中期の従来の形態学的評価による欠落情報を減らす、iii) 細胞遺伝学的モニタリングに対する患者のコンプライアンスを改善する、という潜在的な利点があります。
  • FISH でベースライン値の変動が 1% を超える場合は、1 か月後に 2 回目の FISH 分析で CgR を再度確認します。
  • 2 回目の FISH 分析でベースライン値の変動が 1% を超えることが確認された場合、細胞遺伝学的応答損失 (CgR 損失) を確認し、追加の細胞遺伝学的異常 (ACA) を確認するために、骨髄細胞中期の評価による従来の細胞遺伝学を実行する必要があります。
• 末梢血サンプルのRQ-PCRによるBCR-ABL転写物の定量的分子評価は、ベースライン時および研究中の3か月ごとに予定されています。
• 骨髄細胞でCCgRが失われた場合は、突然変異分析を行う必要があります。
• 標準的な血液学的、細胞遺伝学的および分子学的基準により、すべての患者に対して無期限にフォローアップが必要です。

サンプルサイズ この研究は、多施設共同非盲検第 III 相ランダム化国際研究 IRIS で IM を受けた 454 人の患者で報告された年間治療失敗率のデータに基づいて、最適なサイモンの 2 段階手順に従って設計されました。 P<= 0.850 であるという帰無仮説と P>= 0.950 であるという代替仮説を検定するための最適な 2 段階計画では、予想サンプル サイズは 33.7 で、早期終了の確率は 0.602 です。 INTERIM レジメンが効果的でない場合 (完全な細胞遺伝学的効果を 0.85 未満に維持するという意味で)、効果があると結論付ける確率は 0.049 です (この値の目標値は 0.050 でした)。 INTERIM レジメンが有効である場合 (0.85 を超える完全な細胞遺伝学的奏効を維持するという意味で)、有効ではないと結論付ける確率は 0.200 です (この値の目標は 0.200 でした)。 13 人が第 1 段階、65 人が第 2 段階で、合計 78 人の患者を登録する必要があります。 治験諮問委員会 (TAC) は、発生率と細胞遺伝学的反応の状態を 3 か月ごとに監視し、CCgR の損失が第 1 段階と第 2 段階でそれぞれ 15.4% と 9.2% を超えた場合、研究を中止します。

試用期間 試用期間は 12 か月です。 その後、すべての患者は、標準的な血液学的、細胞遺伝学的および分子学的基準に従って無期限に追跡されます。