Jaksottainen imatinibihoito kroonisessa myelooisessa leukemiassa ja Philadelphia-kromosomipotilaissa (Ph+CML), jotka saavuttivat täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCgR) tavanomaisella imatinibihoidolla (INTERIM0407)

Tavoite: Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, voidaanko normaalilla (päivittäisellä) imatinibihoidolla (IM) saavutettua täydellistä sytogeneettistä vastetta (CCgR) ylläpitää samalla ajoittain annettavalla IM-annoksella (INTERIM). Tässä tutkimuksessa termi "tavallinen IM-hoito" tarkoittaa IM:n päivittäistä antamista millä tahansa 300-800 mg:n annoksella, kun taas "jaksollinen IM-hoito" (INTERIM) määritellään samaksi päivittäiseksi IM-annokseksi annettuna. kuukausi päälle / yksi kuukausi vapaa .

Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida niiden potilaiden osuutta, jotka pysyvät CCgR:ssä yhden vuoden ajan annetulla INTERIMillä.

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä tutkimus on avoin, monikeskus, vaiheen II INTERIM-tutkimus CCgR:n ylläpitämiseksi.

Tutkimuspopulaatio: Iäkkäät potilaat (vähintään 65-vuotiaat), joilla on Ph+ CML ja joiden CCgR on vakaa vähintään 2 vuoden normaalin (päivittäisen) IM-hoidon jälkeen

Hoitosuunnitelma TUTKIMUSLÄÄKE: Novartis Pharma Italy on rekisteröinyt imatinibin nimellä Glivec sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on Ph+ KML missä tahansa vaiheessa (CP ja AP/BP).

ANNOSTUS JA AIKATAULU: Imatinibia (Glivec) annetaan samalla päivittäisellä annoksella, joka annettiin ilmoittautumisen yhteydessä seuraavan ajoittaisen aikataulun mukaisesti:

• 1 viikko päällä / 1 viikko vapaata ensimmäisellä kuukaudella (viikot 1-4)
• 2 viikkoa päällä / 2 viikkoa vapaata 2. ja 3. kuukaudessa (viikot 5-12)
• 1 kuukausi / 1 kuukausi vapaata 4. kuukaudesta sen jälkeen (viikkoja 13 alkaen)

HOIDON KESTO: Tutkimus kestää 12 kuukautta. 12 kuukauden jaksoittaisen IM-annoksen (INTERIM) jälkeen potilaita, joilla on jatkuva CCgR, kehotetaan jatkamaan tutkimushoitoannosta (INTERIM), mutta he voivat palata tutkimusta edeltävään päivittäiseen annokseen. Kaikilta potilailta vaaditaan seurantaa toistaiseksi.

Teho IM:n (INTERIM) jaksottaisen annoksen ensisijainen tehokkuusmuuttuja mitataan niiden potilaiden osuudella, joilla säilyy vakaa CCgR koko tutkimusajan (12 kuukautta). Tätä tutkimusta varten sytogeneettisen vasteen (CgR) tilan seurantaa arvioidaan interfaasien perifeeristen verisolujen fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) (molekyylisytogeneettinen analyysi).

POIS HOITOTAPAHTUMAT

Potilaat lopettavat tutkimuksen epäonnistuessa:

• CCgR:n menetys
• CHR:n menetys
• Eteneminen AP/BP:hen tai seuraavissa tapauksissa:
• Potilaan kieltäytyminen
• Vakavien haittatapahtumien (SAE) dokumentointi
• Protokollan rikkominen

POISHOIDON OHJELMISTON OHJEET

• CCgR:n häviämisen tapauksessa

  • jaksottainen IM-annos (INTERIM) on LOPETETTU
  • ylimääräisten sytogeneettisten poikkeavuuksien (ACA) arviointi tavanomaisella (morfologisella) sytogenetiikalla on suoritettava
  • BCR-ABL-transkriptin mutaatioanalyysi on tarkistettava
  • ja tutkimusta edeltävä IM-standardihoito (päivittäisen annoksen antaminen) on JATKETAAN

• CHR:n häviäminen tai taudin eteneminen AP/BP:hen

  • jaksottainen IM-annos (INTERIM) on LOPETETTU
  • ja on suositeltavaa siirtyä saatavilla oleviin tutkimuksiin sytogeneettisiin ja molekyylitietoihin perustuviin hoitoihin
• SAE:n tapauksessa on suositeltavaa lopettaa IM ikuisesti
• Jos kieltäydytään tai rikotaan protokollaa: on suositeltavaa palata tutkimusta edeltävään IM-annokseen

Samanaikaiset hoidot Kaikki potilaat, jotka on otettu mukaan tähän tutkimukseen, on jo hoidettu IM:llä vähintään 2 vuoden ajan. Siksi odotetaan, että rinnakkaishoitoihin liittyvät ongelmat on jo otettu huomioon ja että ne ovat tutkijoiden ja potilaiden tuttuja. On kuitenkin viisasta muistuttaa, että IM on CYP2D6:n ja CYP3A4/5:n kilpaileva estäjä. Yhteisvaikutukset ovat mahdollisia, kun IM annetaan sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden aineenvaihdunta on riippuvainen näiden P450-sytokromi-isoentsyymien tasoista. Kun "substraateiksi" luokiteltuja lääkkeitä annetaan samanaikaisesti IM:n kanssa, "substraatin" pitoisuudet voivat kasvaa. Kun suonensisäisesti annostellaan yhdessä "inhibiittoriksi" luokiteltujen yhdisteiden kanssa, plasman imatinibipitoisuuksien suureneminen on mahdollinen seuraus. Erityistä huomiota kiinnitetään mahdolliseen vuorovaikutukseen IM:n ja asetaminofeenin, antikoagulanttien (erityisesti varfariinin) ja antikonvulsanttien välillä.

Vierailu Aikataulu, arvioinnit ja seuranta

• Kliininen arviointi ja fyysinen tutkimus, mukaan lukien pituus, paino, elintoiminnot ja muut asiaankuuluvat löydökset, arvioidaan ilmoittautumisen yhteydessä (perustaso) ja joka kolmas kuukausi tutkimuksen aikana (12 kuukautta).
• Sydämen toiminnan arviointi suoritetaan kaikukardiografialla lähtötilanteessa ja tutkimuksen lopussa.
• Verenkuva, mukaan lukien Hb, Plt-luku, valkosolujen määrä ja erotus, mitataan lähtötilanteessa, ja sitä seurataan kolmen kuukauden välein tutkimuksen aikana.
• Seerumin kemia, mukaan lukien BUN, kreatiniini, AST, ALT, ALP, bilirubiini, Ca, P, K ja Mg, proteiinin kokonaispitoisuus ja elektroforeettinen profiili, IgG-, IgA- ja IgM-pitoisuus, suoritetaan lähtötilanteessa ja joka kolmas kuukausi tutkimuksen aikana.

• Sytogeneettisen vasteen (CgR) tila on arvioitava lähtötilanteessa ja 3 kuukauden välein tutkimuksen aikana

  • Lähtötilanteessa (BL) sytogeneettisen vasteen (CgR) tila on arvioitava tavanomaisella (morfologisella) JA molekyylisytogeneettisellä (FISH) analyysillä.
  • Sytogeneettisen vasteen (CgR) tilan seurantaa (kuukaudet 3, 6, 9 ja 12) arvioidaan vain interfaasisten perifeeristen verisolujen fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) (katso kohta 11.1, sivu 19). FISH:lla on potentiaalinen etu i) arvioida paljon enemmän soluja ja käyttää perifeeristä verta luuytimen sijasta, ii) vähentää puuttuvaa tietoa luuytimen solujen metafaasien tavanomaisella morfologisella arvioinnilla, iii) parantaa potilaiden myöntymistä sytogeneettiseen seurantaan.
  • Jos FISH dokumentoi perusarvon vaihtelun yli 1 %, tarkista CgR uudelleen toisella FISH-analyysillä 1 kuukauden kuluttua.
  • Jos toinen FISH-analyysi vahvistaa perusarvon vaihtelun, joka on yli 1 %, on suoritettava perinteinen sytogenetiikka arvioimalla luuydinsolujen metafaasit sytogeneettisen vasteen menetyksen (CgR-häviö) vahvistamiseksi ja lisäsytogeneettisten poikkeavuuksien (ACA) tarkistamiseksi.
• BCR-ABL-transkriptin kvantitatiivinen molekyyliarviointi perifeerisen verinäytteen RQ-PCR:llä suoritetaan lähtötilanteessa ja joka 3. kuukausi tutkimuksen aikana.
• Mutaatioanalyysi on suoritettava, jos CCgR katoaa luuydinsoluista.
• Kaikilta potilailta vaaditaan jatkuvaa seurantaa tavallisten hematologisten, sytogeneettisten ja molekyylikriteerien mukaan.

Näytteen koko Tämä tutkimus on suunniteltu optimaalisen Simonin kaksivaiheisen menettelyn mukaisesti, joka perustuu tietoihin vuotuisista hoidon epäonnistumisasteista, jotka raportoitiin 454 potilaalla, jotka saivat IM monikeskuksessa, avoimessa, vaiheen III satunnaistetussa kansainvälisessä IRIS-tutkimuksessa. Optimaalinen kaksivaiheinen suunnittelu nollahypoteesin testaamiseksi, että P<= 0,850 verrattuna vaihtoehtoon, että P>= 0,950, on odotettu otoskoko 33,7 ja ennenaikaisen lopettamisen todennäköisyys 0,602. Jos INTERIM-hoito ei ole tehokas (täydellisen sytogeneettisen vasteen säilyttämisessä alle 0,85), on todennäköisyys päätellä, että se on 0,049 (tämän arvon tavoite oli 0,050). Jos INTERIM-hoito on tehokas (täydellisen sytogeneettisen vasteen ylläpitämisessä yli 0,85), on 0,200 todennäköisyys päätellä, että se ei ole (tämän arvon tavoite oli 0,200). Kaikkiaan 78 potilasta on otettava mukaan, 13 ensimmäisessä vaiheessa ja 65 toisessa vaiheessa. Tutkimuksen neuvoa-antava komitea (TAC) tarkkailee kertymistä ja sytogeneettistä vastetilaa 3 kuukauden välein ja lopettaa tutkimuksen, jos CCgR:n menetys on yli 15,4 % ja 9,2 % ensimmäisessä ja toisessa vaiheessa.

Kokeiluaika Kokeiluaika on 12 kuukautta. Sen jälkeen kaikkia potilaita seurataan tavanomaisten hematologisten, sytogeneettisten ja molekyylisten kriteerien mukaisesti rajoituksetta.