Intermittierende Imatinib-Behandlung bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie und Philadelphia-Chromosom (Ph+CML), die eine vollständige zytogenetische Remission (CCgR) auf eine Standard-Imatinib-Therapie erreichten (INTERIM0407)

Ziel: Das Ziel der Studie ist es zu untersuchen, ob die vollständige zytogenetische Remission (CCgR), die mit der Standardtherapie (tägliche Verabreichung) von Imatinib (IM) erreicht wurde, mit der gleichen Dosis von IM, die intermittierend (INTERIM) verabreicht wird, aufrechterhalten werden kann. Für die Zwecke dieser Studie bedeutet der Begriff "Standard-IM-Therapie" die tägliche Verabreichung von IM in einer beliebigen Dosis zwischen 300 und 800 mg, während "intermittierende IM-Behandlung" (INTERIM) als die gleiche tägliche IM-Dosis definiert ist Monat an/einen Monat frei .

Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung des Anteils der Patienten, die mit INTERIM für ein Jahr in CCgR verbleiben.

Studiendesign: Diese Studie ist eine offene, multizentrische Phase-II-Studie von INTERIM zur Aufrechterhaltung von CCgR.

Studienpopulation: Ältere Patienten (mindestens 65 Jahre) mit Ph+ CML und mit stabilem CCgR nach mindestens 2 Jahren IM-Standardtherapie (tägliche Verabreichung).

Behandlungsplan STUDIENMITTEL: Imatinib ist von Novartis Pharma Italy als Glivec für die Behandlung von Patienten mit Ph+ CML in jeder Phase (CP und AP/BP) zugelassen.

DOSIERUNG UND ZEITPLAN: Imatinib (Glivec) wird in der gleichen Tagesdosis verabreicht, die zum Zeitpunkt der Registrierung nach dem folgenden intermittierenden Zeitplan verabreicht wurde:

• 1 Woche an / 1 Woche frei für den 1. Monat (Wochen 1-4)
• 2 Wochen an / 2 Wochen frei für den 2. und 3. Monat (Wochen 5-12)
• 1 Monat an / 1 Monat ab dem 4. Monat danach (ab Woche 13)

BEHANDLUNGSDAUER: Die Studie hat eine Dauer von 12 Monaten. Nach 12 Monaten intermittierender Gabe von IM (INTERIM) wird den Patienten, die sich in kontinuierlicher CCgR befinden, empfohlen, die Studienbehandlungsdosis (INTERIM) fortzusetzen, kann aber zur täglichen Dosis vor der Studie zurückkehren. Eine Nachsorge ist für alle Patienten auf unbestimmte Zeit erforderlich.

Wirksamkeit Die primäre Wirksamkeitsvariable der intermittierenden IM-Dosis (INTERIM) wird anhand des Anteils der Patienten gemessen, die über den gesamten Studienzeitraum (12 Monate) eine stabile CCgR aufrechterhalten. Für die Zwecke dieser Studie wird die Überwachung des Status der zytogenetischen Reaktion (CgR) durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) von peripheren Interphase-Blutzellen (molekulare zytogenetische Analyse) evaluiert.

AUS BEHANDLUNGSEREIGNISSE

Patienten verlassen die Studie bei Misserfolg:

• Verlust von CCgR
• Verlust von CHR
• Progression zu AP/BP oder bei:
• Ablehnung des Patienten
• Dokumentation schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE)
• Protokollverletzung

THERAPEUTISCHE EMPFEHLUNGEN AUSSERHALB DER BEHANDLUNG

• Bei Verlust von CCgR

  • intermittierende Gabe von IM (INTERIM) muss gestoppt werden
  • Eine Bewertung zusätzlicher zytogenetischer Anomalien (ACA) durch konventionelle (morphologische) Zytogenetik muss durchgeführt werden
  • Mutationsanalyse des BCR-ABL-Transkripts muss überprüft werden
  • und die IM-Standardtherapie vor der Studie (tägliche Dosisverabreichung) muss WIEDER AUFGENOMMEN werden

• Im Falle eines CHR-Verlusts oder einer Krankheitsprogression zu AP/BP

  • intermittierende Gabe von IM (INTERIM) muss gestoppt werden
  • und es wird empfohlen, basierend auf zytogenetischen und molekularen Daten auf verfügbare Prüfbehandlungen umzusteigen
• Im Fall von SAE: Es wird empfohlen, IM für immer abzusetzen
• Im Falle einer Ablehnung oder eines Protokollverstoßes: Es wird empfohlen, zur IM-Dosis vor der Studie zurückzukehren

Begleitbehandlungen Alle Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, wurden bereits mindestens 2 Jahre lang mit IM behandelt. Daher wird erwartet, dass die Problematik von Begleitbehandlungen bereits berücksichtigt wurde und dass die Prüfärzte und Patienten damit vertraut sind. Es ist jedoch ratsam, daran zu erinnern, dass IM ein kompetitiver Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4/5 ist. Wechselwirkungen sind möglich, wenn i.m. mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Metabolismus von diesen P450-Cytochrom-Isoenzymen abhängig ist oder von deren Spiegeln abhängt. Wenn Arzneimittel, die als „Substrate“ klassifiziert sind, zusammen mit IM verabreicht werden, besteht die Möglichkeit höherer Konzentrationen des „Substrats“. Wenn IM gleichzeitig mit Verbindungen verabreicht wird, die als „Inhibitoren“ klassifiziert sind, sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Imatinib die mögliche Folge. Besondere Aufmerksamkeit wird auf die mögliche Wechselwirkung zwischen IM und Paracetamol, Antikoagulantien (insbesondere Warfarin) und Antikonvulsiva gelenkt.

Besuchsplan, Bewertungen und Nachverfolgung

• Klinische Bewertung und körperliche Untersuchung, einschließlich Größe, Gewicht, Vitalzeichen und andere relevante Befunde, werden zum Zeitpunkt der Einschreibung (Baseline) und alle 3 Monate während der Studie (12 Monate) bewertet.
• Die Beurteilung der Herzfunktion wird durch Echokardiographie zu Studienbeginn und am Ende der Studie durchgeführt.
• Blutbild einschließlich Hb, Plt-Zählung, WBC und Differential wird zu Studienbeginn durchgeführt und während der Studie alle 3 Monate überwacht.
• Serumchemie, einschließlich BUN, Kreatinin, AST, ALT, ALP, Bilirubin, Ca, P, K und Mg, Gesamtproteinkonzentration und elektrophoretisches Profil, IgG-, IgA-, IgM-Konzentration werden zu Studienbeginn und alle 3 Monate während der Studie durchgeführt.

• Der Status des zytogenetischen Ansprechens (CgR) muss zu Studienbeginn und alle 3 Monate während der Studie bewertet werden

  • Zu Studienbeginn (BL) muss der Status der zytogenetischen Reaktion (CgR) durch konventionelle (morphologische) UND durch molekulare zytogenetische (FISH) Analyse bewertet werden.
  • Die Überwachung des Status der zytogenetischen Reaktion (CgR) (Monate 3, 6, 9 und 12) wird nur durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) von peripheren Interphase-Blutzellen bewertet (siehe Abschnitt 11.1 auf Seite 19). FISH hat den potenziellen Vorteil, i) viel mehr Zellen zu bewerten und peripheres Blut anstelle von Knochenmark zu verwenden, ii) fehlende Informationen durch herkömmliche morphologische Bewertung von Knochenmarkzellen-Metaphasen zu reduzieren, iii) die Compliance der Patienten für die zytogenetische Überwachung zu verbessern.
  • Wenn FISH eine Variation des Ausgangswerts von mehr als 1 % dokumentiert, überprüfen Sie den CgR erneut durch eine zweite FISH-Analyse nach 1 Monat
  • Wenn die zweite FISH-Analyse eine Abweichung des Ausgangswerts von mehr als 1 % bestätigt, muss eine konventionelle Zytogenetik durch Auswertung der Metaphasen der Knochenmarkszellen durchgeführt werden, um den Verlust der zytogenetischen Reaktion (CgR-Verlust) zu bestätigen und auf zusätzliche zytogenetische Anomalien (ACA) zu prüfen.
• Die quantitative molekulare Bewertung des BCR-ABL-Transkripts durch RQ-PCR an einer peripheren Blutprobe ist zu Studienbeginn und alle 3 Monate während der Studie fällig.
• Bei Verlust von CCgR auf Knochenmarkszellen muss eine Mutationsanalyse durchgeführt werden.
• Nach standardmäßigen hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Kriterien ist für alle Patienten eine unbegrenzte Nachsorge erforderlich.

Stichprobengröße Diese Studie wurde gemäß dem optimalen zweistufigen Simon-Verfahren konzipiert, basierend auf den Daten der jährlichen Raten von Behandlungsversagen, die bei 454 Patienten berichtet wurden, die IM in der multizentrischen, offenen, randomisierten internationalen Phase-III-Studie IRIS berichtet wurden. Das optimale zweistufige Design zum Testen der Nullhypothese, dass P<= 0,850 gegenüber der Alternative, dass P>= 0,950 ist, hat eine erwartete Stichprobengröße von 33,7 und eine Wahrscheinlichkeit einer vorzeitigen Beendigung von 0,602. Wenn das INTERIM-Regime nicht wirksam ist (im Sinne der Aufrechterhaltung eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens von weniger als 0,85), besteht eine Wahrscheinlichkeit von 0,049, dass dies der Fall ist (der Zielwert für diesen Wert war 0,050). Wenn das INTERIM-Regime wirksam ist (im Sinne des Aufrechterhaltens eines vollständigen zytogenetischen Ansprechens von mehr als 0,85), besteht eine Wahrscheinlichkeit von 0,200, dass dies nicht der Fall ist (der Zielwert dieses Werts war 0,200). Insgesamt müssen 78 Patienten aufgenommen werden, 13 in der ersten Stufe und 65 in der zweiten Stufe. Das Trial Advisory Committee (TAC) überwacht die Zunahme und den zytogenetischen Ansprechstatus alle 3 Monate und beendet die Studie, wenn der Verlust des CCgR mehr als 15,4 % bzw. 9,2 % in der ersten bzw. zweiten Stufe beträgt.

Probezeit Probezeit beträgt 12 Monate. Danach werden alle Patienten auf unbestimmte Zeit anhand hämatologischer, zytogenetischer und molekularer Standardkriterien überwacht.