Tratamento intermitente com imatinibe em pacientes com leucemia mieloide crônica e cromossomo Filadélfia (Ph+CML) que atingiram uma resposta citogenética completa (CCgR) na terapia padrão com imatinibe (INTERIM0407)

Objetivo: O objetivo do estudo é investigar se a resposta citogenética completa (CCgR) que foi alcançada com a terapia padrão (administração diária) de imatinibe (IM) pode ser mantida com a mesma dose de IM administrada de forma intermitente (INTERIM). Para os fins deste estudo, o termo "terapia IM padrão" significa a administração diária de IM em qualquer dose entre 300 e 800 mg, enquanto "tratamento IM intermitente" (INTERIM) é definido como a mesma dose diária de IM administrada uma mês ligado/um mês desligado.

O objetivo primário do estudo é avaliar a proporção de pacientes que permanecem em CCgR com INTERIM dado por um ano.

Desenho do estudo: Este estudo é um estudo aberto, multicêntrico, de Fase II do INTERIM para a manutenção de CCgR.

População do estudo: Pacientes idosos (pelo menos 65 anos) com Ph+ CML e com CCgR estável após pelo menos 2 anos de terapia IM padrão (administração diária)

Plano de tratamento MEDICAMENTO DE ESTUDO: Imatinib está registrado como Glivec pela Novartis Pharma Itália para tratamento de pacientes com Ph+ CML em qualquer fase (CP e AP/BP).

DOSE E ESQUEMA: Imatinibe (Glivec) é administrado na mesma dose diária que foi administrada no momento da inscrição pelo seguinte esquema intermitente:

• 1 semana on / 1 semana off no 1º mês (semanas 1-4)
• 2 semanas on / 2 semanas off para o 2º e 3º mês (semanas 5-12)
• 1 mês on / 1 mês off a partir do 4º mês seguinte (semanas 13 on)

DURAÇÃO DO TRATAMENTO: O estudo tem duração de 12 meses. Após 12 meses de dose intermitente de IM (INTERIM), os pacientes que estão em CCgR contínuo são aconselhados a continuar a dose de tratamento do estudo (INTERIM), mas podem voltar à dose diária pré-estudo. O acompanhamento é necessário por tempo indeterminado para todos os pacientes.

Eficácia A variável de eficácia primária da dose intermitente de IM (INTERIM) é medida pela proporção de pacientes que mantêm um CCgR estável durante todo o período do estudo (12 meses). Para os fins deste estudo, o monitoramento do status da resposta citogenética (CgR) será avaliado por Hibridização in situ por fluorescência (FISH) de células sanguíneas periféricas interfásicas (análise citogenética molecular)

EVENTOS FORA DO TRATAMENTO

Os pacientes saem do estudo em caso de falha:

• Perda de CCgR
• Perda de CHR
• Progressão para AP/BP ou em caso de:
• recusa do paciente
• Documentação de eventos adversos graves (SAE)
• Violação de protocolo

RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS FORA DO TRATAMENTO

• Em caso de perda de CCgR

  • dose intermitente de IM (INTERIM) deve ser INTERROMPIDA
  • avaliação de anormalidades citogenéticas adicionais (ACA) por citogenética convencional (morfológica) deve ser realizada
  • a análise mutacional do transcrito BCR-ABL deve ser verificada
  • e a terapia padrão IM pré-estudo (administração de dose diária) deve ser RETOMADA

• Em caso de perda de CHR ou progressão da doença para AP/BP

  • dose intermitente de IM (INTERIM) deve ser INTERROMPIDA
  • e recomenda-se mudar para tratamentos disponíveis sob investigação, com base em dados citogenéticos e moleculares
• Em caso de SAE: recomenda-se descontinuar o IM para sempre
• Em caso de Recusa ou Violação do Protocolo: recomenda-se voltar à dose IM pré-estudo

Tratamentos concomitantes Todos os pacientes incluídos neste estudo já foram tratados com IM por no mínimo 2 anos. Portanto, espera-se que os problemas relativos aos tratamentos concomitantes já tenham sido considerados e que os investigadores e os pacientes estejam familiarizados com eles. No entanto, é bom lembrar que o IM é um inibidor competitivo de CYP2D6 e CYP3A4/5. Interações são possíveis quando IM é administrado com drogas cujo metabolismo é dependente ou que altera os níveis dessas isoenzimas do citocromo P450. Quando drogas classificadas como 'substratos' são coadministradas com IM, existe o potencial para maiores concentrações do 'substrato'. Quando IM é coadministrado com compostos classificados como “inibidores”, o aumento das concentrações plasmáticas de Imatinib é o resultado potencial. Atenção particular é dada à potencial interação entre IM e acetaminofeno, anticoagulantes (especialmente varfarina) e anticonvulsivantes.

Agendamento de Visitas, Avaliações e Acompanhamento

• Avaliação clínica e exame físico, incluindo altura, peso, sinais vitais e outros achados relevantes serão avaliados no momento da inscrição (baseline) e a cada 3 meses durante o estudo (12 meses).
• A avaliação da função cardíaca será realizada por ecocardiografia no início e no final do estudo.
• Hemograma incluindo Hb, contagem de Plt, WBC e diferencial será realizado na linha de base e será monitorado a cada 3 meses durante o estudo.
• A química sérica, incluindo BUN, creatinina, AST, ALT, ALP, bilirrubina, Ca, P, K e Mg, concentração de proteína total e perfil eletroforético, concentração de IgG, IgA, IgM será realizada na linha de base e a cada 3 meses durante o estudo.

• O status da resposta citogenética (CgR) deve ser avaliado na linha de base e a cada 3 meses durante o estudo

  • Na linha de base (BL), o status da resposta citogenética (CgR) deve ser avaliado por análise convencional (morfológica) E por citogenética molecular (FISH).
  • A monitorização do estado da resposta citogenética (CgR) (meses 3, 6, 9 e 12) será avaliada apenas por Hibridização fluorescente in situ (FISH) de células sanguíneas periféricas interfásicas (ver secção 11.1 página 19). A FISH tem a vantagem potencial de i) avaliar muito mais células e usar sangue periférico em vez de medula, ii) reduzir as informações perdidas pela avaliação morfológica convencional das metáfases das células da medula, iii) melhorar a adesão dos pacientes ao monitoramento citogenético.
  • Se o FISH documentar uma variação do valor da linha de base de mais de 1%, verifique novamente o CgR por uma segunda análise do FISH após 1 mês
  • Se a segunda análise FISH confirmar uma variação do valor basal de mais de 1%, a citogenética convencional por avaliação das metáfases das células da medula deve ser realizada para confirmar a Perda de Resposta Citogenética (perda de CgR) e para verificar anormalidades citogenéticas adicionais (ACA)
• A avaliação molecular quantitativa do transcrito BCR-ABL por RQ-PCR em amostra de sangue periférico deve ser feita no início e a cada 3 meses durante o estudo.
• A análise mutacional deve ser realizada em caso de perda de CCgR nas células da medula.
• O acompanhamento é necessário indefinidamente para todos os pacientes por critérios hematológicos, citogenéticos e moleculares padrão.

Tamanho da amostra Este estudo foi projetado de acordo com o procedimento ideal de dois estágios de Simon, com base nos dados das taxas anuais de falha do tratamento relatadas em 454 pacientes recebendo IM no estudo multicêntrico, aberto, randomizado de fase III internacional IRIS. O projeto ideal de dois estágios para testar a hipótese nula de que P<= 0,850 versus a alternativa de que P>= 0,950 tem um tamanho de amostra esperado de 33,7 e uma probabilidade de término antecipado de 0,602. Se o regime INTERIM não for eficaz (no sentido de manter uma resposta citogenética completa inferior a 0,85), há uma probabilidade de 0,049 de concluir que é (o alvo para este valor era 0,050). Se o regime INTERIM for eficaz (no sentido de manter uma resposta citogenética completa superior a 0,85), há uma probabilidade de 0,200 de concluir que não é (o alvo desse valor era 0,200). Um total de 78 pacientes devem ser inscritos, 13 na primeira etapa e 65 na segunda etapa. O Trial Advisory Committee (TAC) monitorará o acúmulo e o status da resposta citogenética a cada 3 meses e interromperá o estudo se a perda do CCgR for superior a 15,4% e 9,2% no primeiro e no segundo estágio, respectivamente.

Tempo de teste O tempo de teste é de 12 meses. A partir daí, todos os pacientes são acompanhados por critérios hematológicos, citogenéticos e moleculares padronizados, por tempo indeterminado.