Przerywane leczenie imatynibem u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową i chromosomem Philadelphia (Ph+CML), którzy uzyskali całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCgR) podczas standardowego leczenia imatynibem (INTERIM0407)

Cel: Celem badania jest zbadanie, czy całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCgR), uzyskana przy standardowym (codziennym podawaniu) leczeniu imatynibem (IM), może być utrzymana przy tej samej dawce IM podawanej w sposób przerywany (INTERIM). Dla celów tego badania termin „standardowa terapia domięśniowa” oznacza codzienne podawanie domięśniowe w dowolnej dawce pomiędzy 300 a 800 mg, podczas gdy „przerywane leczenie domięśniowe” (INTERIM) jest zdefiniowane jako taka sama dzienna dawka domięśniowa podawana miesiąc pracy/miesiąc przerwy.

Głównym celem badania jest ocena odsetka pacjentów, którzy pozostają w CCgR z podanym INTERIM przez rok.

Projekt badania: Badanie to jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem fazy II INTERIM mającym na celu utrzymanie CCgR.

Populacja badana: Pacjenci w podeszłym wieku (co najmniej 65 lat) z CML Ph+ i stabilnym CCgR po co najmniej 2 latach standardowej (podawanej codziennie) terapii domięśniowej

Plan leczenia BADANY LEK: Imatinib jest zarejestrowany jako Glivec przez Novartis Pharma Italy do leczenia pacjentów z Ph+ CML w dowolnej fazie (CP i AP/BP).

DAWKA I SCHEMAT: Imatinib (Glivec) jest podawany w tej samej dawce dziennej, która była podawana w momencie włączenia do badania, zgodnie z następującym przerywanym schematem:

• 1 tydzień pracy / 1 tydzień przerwy przez 1 miesiąc (tygodnie 1-4)
• 2 tygodnie stosowania / 2 tygodnie wolnego przez 2 i 3 miesiąc (tygodnie 5-12)
• 1 miesiąc stosowania / 1 miesiąc przerwy od 4 miesiąca (od 13. tygodnia)

CZAS TRWANIA LECZENIA: Badanie trwa 12 miesięcy. Po 12 miesiącach przerywanej dawki IM (INTERIM) pacjentom, którzy są w ciągłej CCgR, zaleca się kontynuowanie badanej dawki leczniczej (INTERIM), ale można wrócić do dziennej dawki sprzed badania. Obserwacja jest wymagana w nieskończoność dla wszystkich pacjentów.

Skuteczność Główną zmienną skuteczności przerywanej dawki IM (INTERIM) mierzy się odsetkiem pacjentów, u których CCgR utrzymuje się na stałym poziomie przez cały okres badania (12 miesięcy). Na potrzeby tego badania monitorowanie stanu odpowiedzi cytogenetycznej (CgR) będzie oceniane za pomocą hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH) interfazowych komórek krwi obwodowej (analiza cytogenetyczna molekularna)

ZDARZENIA WYŁĄCZONE Z LECZENIA

Pacjenci rezygnują z badania w przypadku niepowodzenia:

• Utrata CCgR
• Utrata CHR
• Progresja do AP/BP lub w przypadku:
• Odmowa pacjenta
• Dokumentacja poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE)
• Naruszenie protokołu

ZALECENIA TERAPEUTYCZNE POZA LECZENIEM

• W przypadku utraty CCgR

  • należy ZATRZYMAĆ przerywaną dawkę IM (PRZYMIERZ.).
  • należy przeprowadzić ocenę dodatkowych nieprawidłowości cytogenetycznych (ACA) za pomocą konwencjonalnej (morfologicznej) cytogenetyki
  • należy sprawdzić analizę mutacji transkryptu BCR-ABL
  • i należy WZNOWIĆ standardową terapię domięśniową przed badaniem (podawanie dawki dziennej).

• W przypadku utraty CHR lub progresji choroby do AP/BP

  • należy ZATRZYMAĆ przerywaną dawkę IM (PRZYMIERZ.).
  • i zaleca się przejście na eksperymentalne dostępne metody leczenia, oparte na danych cytogenetycznych i molekularnych
• W przypadku SAE: zaleca się odstawienie IM na zawsze
• W przypadku odmowy lub naruszenia protokołu: zaleca się powrót do dawki IM sprzed badania

Leczenie towarzyszące Wszyscy pacjenci włączeni do tego badania byli już leczeni domięśniowo przez co najmniej 2 lata. Dlatego oczekuje się, że problemy związane z leczeniem skojarzonym zostały już rozważone i że badacze i pacjenci są z nimi zaznajomieni. Jednak mądrze jest przypomnieć, że IM jest kompetycyjnym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4/5. Interakcje są możliwe, gdy domięśniowo podaje się leki, których metabolizm jest zależny od lub od innych poziomów tych izoenzymów cytochromu P450. Kiedy leki sklasyfikowane jako „substraty” są podawane jednocześnie z im., istnieje możliwość wystąpienia wyższych stężeń „substratu”. W przypadku jednoczesnego podawania imatynibu ze związkami sklasyfikowanymi jako „inhibitory” potencjalnym rezultatem jest zwiększenie stężenia imatynibu w osoczu. Szczególną uwagę zwraca się na potencjalne interakcje IM z acetaminofenem, antykoagulantami (zwłaszcza warfaryną) i lekami przeciwdrgawkowymi.

Harmonogram wizyt, oceny i kontynuacja

• Ocena kliniczna i badanie fizykalne, w tym wzrost, waga, parametry życiowe i inne istotne ustalenia, będą oceniane w momencie włączenia (poziom wyjściowy) i co 3 miesiące w trakcie badania (12 miesięcy).
• Ocena funkcji serca zostanie przeprowadzona za pomocą echokardiografii na początku badania i na końcu badania.
• Morfologia krwi, w tym Hb, liczba Plt, leukocyty i rozmaz zostaną wykonane na początku badania i będą monitorowane co 3 miesiące podczas badania.
• Badania biochemiczne surowicy, w tym BUN, kreatyniny, AST, ALT, ALP, bilirubiny, Ca, P, K i Mg, stężenie białka całkowitego i profil elektroforetyczny, stężenie IgG, IgA, IgM będą wykonywane na początku badania i co 3 miesiące w trakcie badania.

• Stan odpowiedzi cytogenetycznej (CgR) należy oceniać na początku badania i co 3 miesiące w trakcie badania

  • Na początku badania (BL) stan odpowiedzi cytogenetycznej (CgR) należy ocenić za pomocą analizy konwencjonalnej (morfologicznej) ORAZ za pomocą cytogenetyki molekularnej (FISH).
  • Monitorowanie stanu odpowiedzi cytogenetycznej (CgR) (miesiące 3, 6, 9 i 12) będzie oceniane wyłącznie za pomocą hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH) interfazowych komórek krwi obwodowej (patrz punkt 11.1, strona 19). FISH ma potencjalną zaletę polegającą na i) ocenie znacznie większej liczby komórek i wykorzystaniu krwi obwodowej zamiast szpiku, ii) zmniejszeniu brakujących informacji poprzez konwencjonalną ocenę morfologiczną metafaz komórek szpiku, iii) poprawie zgodności pacjentów z monitorowaniem cytogenetycznym.
  • Jeśli FISH dokumentuje zmianę wartości wyjściowej o więcej niż 1%, ponownie sprawdź CgR za pomocą drugiej analizy FISH po 1 miesiącu
  • Jeśli druga analiza FISH potwierdzi zmianę wartości wyjściowej o więcej niż 1%, należy przeprowadzić konwencjonalną cytogenetykę poprzez ocenę metafaz komórek szpiku, aby potwierdzić utratę odpowiedzi cytogenetycznej (utratę CgR) i sprawdzić dodatkowe nieprawidłowości cytogenetyczne (ACA)
• Ilościowa ocena molekularna transkryptu BCR-ABL metodą RQ-PCR w próbce krwi obwodowej jest wymagana na początku badania i co 3 miesiące w trakcie badania.
• Analiza mutacyjna musi być wykonana w przypadku utraty CCgR na komórkach szpiku.
• Obserwacja jest wymagana przez czas nieokreślony dla wszystkich pacjentów według standardowych kryteriów hematologicznych, cytogenetycznych i molekularnych.

Wielkość próby To badanie zostało zaprojektowane zgodnie z optymalną dwuetapową procedurą Simona, w oparciu o dane dotyczące rocznych wskaźników niepowodzeń leczenia zgłoszonych u 454 pacjentów otrzymujących IM w wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym międzynarodowym badaniu III fazy IRIS. Optymalny dwuetapowy projekt do testowania hipotezy zerowej, że P<= 0,850 w porównaniu z alternatywą, że P>= 0,950 ma oczekiwaną wielkość próby 33,7 i prawdopodobieństwo wcześniejszego zakończenia 0,602. Jeśli schemat INTERIM nie jest skuteczny (w sensie utrzymania całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej poniżej 0,85), prawdopodobieństwo stwierdzenia, że ​​jest, wynosi 0,049 (celem dla tej wartości było 0,050). Jeśli schemat INTERIM jest skuteczny (w sensie utrzymania całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej powyżej 0,85), prawdopodobieństwo stwierdzenia, że ​​nie jest, wynosi 0,200 (docelowa wartość wynosiła 0,200). W sumie trzeba zarejestrować 78 pacjentów, 13 w pierwszym etapie i 65 w drugim etapie. Komitet Doradczy Badania (TAC) będzie monitorował stan odpowiedzi cytogenetycznej co 3 miesiące i przerwie badanie, jeśli utrata CCgR przekroczy odpowiednio 15,4% i 9,2% w pierwszym i drugim etapie.

Czas próbny Czas próbny wynosi 12 miesięcy. Następnie wszyscy pacjenci są poddawani standardowym kryteriom hematologicznym, cytogenetycznym i molekularnym przez czas nieokreślony.