Intermitentní léčba imatinibem u pacientů s chronickou myeloidní leukémií a Philadelphia chromozomem (Ph+CML), kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCgR) na standardní terapii imatinibem (INTERIM0407)

Cíl: Cílem studie je zjistit, zda kompletní cytogenetická odpověď (CCgR), které bylo dosaženo při standardní (denní aplikaci) terapie imatinibem (IM), může být zachována při stejné dávce IM podávané intermitentně (INTERIM). Pro účely této studie termín „standardní IM terapie“ znamená denní podávání IM v jakékoli dávce mezi 300 a 800 mg, zatímco „intermitentní IM léčba“ (INTERIM) je definována jako stejná denní dávka IM podaná jedna měsíc zapnutý/jeden měsíc volno.

Primárním cílem studie je vyhodnotit podíl pacientů, kteří zůstávají v CCgR s INTERIM podávaným po dobu jednoho roku.

Design studie: Tato studie je otevřená, multicentrická studie fáze II INTERIM pro udržení CCgR.

Populace studie: Starší pacienti (nejméně 65 let) s Ph+ CML a se stabilním CCgR po alespoň 2 letech standardní (denní podávání) IM terapie

Léčebný plán STUDIJNÍ LÉK: Imatinib je registrován jako Glivec společností Novartis Pharma Itálie pro léčbu pacientů s Ph+ CML v jakékoli fázi (CP a AP/BP).

DÁVKOVÁNÍ A PLÁNOVÁNÍ: Imatinib (Glivec) se podává ve stejné denní dávce, která byla podávána v době zařazení podle následujícího přerušovaného schématu:

• 1 týden na / 1 týden volna na 1. měsíc (týdny 1-4)
• 2 týdny na / 2 týdny pauza na 2. a 3. měsíc (týdny 5-12)
• 1 měsíc na / 1 měsíc pauza od 4. měsíce poté (týdny 13 dále)

DÉLKA LÉČBY: Studie trvá 12 měsíců. Po 12 měsících intermitentní dávky IM (INTERIM) se pacientům, kteří jsou v kontinuální CCgR, doporučuje pokračovat v dávce ve studii (INTERIM), ale mohou se vrátit k denní dávce před studií. Sledování je vyžadováno na dobu neurčitou pro všechny pacienty.

Účinnost Primární proměnná účinnosti intermitentní dávky IM (INTERIM) se měří podílem pacientů, kteří si udržují stabilní CCgR po celou dobu studie (12 měsíců). Pro účely této studie bude monitorování stavu cytogenetické odpovědi (CgR) hodnoceno pomocí fluorescenční hybridizace in situ (FISH) interfázních buněk periferní krve (molekulární cytogenetická analýza)

OFF LÉČEBNÉ AKCE

Pacienti opouštějí studii v případě neúspěchu:

• Ztráta CCgR
• Ztráta CHR
• Postup na AP/BP nebo v případě:
• Odmítnutí pacienta
• Dokumentace závažných nežádoucích příhod (SAE)
• Porušení protokolu

TERAPEUTICKÁ DOPORUČENÍ MIMO LÉČBY

• V případě ztráty CCgR

  • přerušovaná dávka IM (INTERIM) musí být ZASTAVENA
  • musí být provedeno hodnocení dalších cytogenetických abnormalit (ACA) konvenční (morfologickou) cytogenetikou
  • mutační analýza transkriptu BCR-ABL musí být zkontrolována
  • a standardní IM terapie před studií (aplikace denní dávky) musí být POKRAČOVÁNA

• V případě ztráty CHR nebo progrese onemocnění do AP/BP

  • přerušovaná dávka IM (INTERIM) musí být ZASTAVENA
  • a doporučuje se přejít na dostupné léčebné postupy založené na cytogenetických a molekulárních datech
• V případě SAE: doporučuje se IM navždy přerušit
• V případě odmítnutí nebo porušení protokolu: doporučuje se vrátit se k intramuskulární dávce před studií

Souběžná léčba Všichni pacienti, kteří jsou zařazeni do této studie, již byli léčeni IM po dobu minimálně 2 let. Proto se očekává, že problémy týkající se souběžné léčby již byly zváženy a že zkoušející a pacienti jsou s nimi obeznámeni. Je však moudré připomenout, že IM je kompetitivním inhibitorem CYP2D6 a CYP3A4/5. Interakce jsou možné, pokud se IM podávají s léky, jejichž metabolismus je závislý na hladinách těchto izoenzymů cytochromu P450 nebo které mění jejich hladiny. Když se léky klasifikované jako „substráty“ podávají společně s IM, existuje potenciál pro vyšší koncentrace „substrátu“. Pokud se IM podává společně se sloučeninami klasifikovanými jako „inhibitory“, potenciálním výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace imatinibu. Zvláštní pozornost je věnována potenciální interakci mezi IM a acetaminofenem, antikoagulancii (zejména warfarinem) a antikonvulziv.

Navštivte plán, hodnocení a následná opatření

• Klinické hodnocení a fyzikální vyšetření, včetně výšky, hmotnosti, vitálních funkcí a dalších relevantních nálezů, budou hodnoceny v době zařazení (základní linie) a každé 3 měsíce během studie (12 měsíců).
• Hodnocení srdeční funkce bude provedeno echokardiografií na začátku a na konci studie.
• Krevní obraz včetně Hb, Plt počtu, WBC a diferenciálu bude proveden na začátku studie a bude monitorován každé 3 měsíce během studie.
• Chemie séra, včetně BUN, kreatininu, AST, ALT, ALP, bilirubinu, Ca, P, K a Mg, koncentrace celkového proteinu a elektroforetický profil, koncentrace IgG, IgA, IgM bude prováděna na začátku studie a každé 3 měsíce během studie.

• Stav cytogenetické odpovědi (CgR) musí být hodnocen na začátku studie a každé 3 měsíce během studie

  • Na začátku (BL) musí být stav cytogenetické odpovědi (CgR) hodnocen konvenční (morfologickou) A molekulární cytogenetickou (FISH) analýzou.
  • Monitorování stavu cytogenetické odpovědi (CgR) (3., 6., 9. a 12. měsíc) bude hodnoceno pouze pomocí Fluorescence-in-situ-Hybridization (FISH) interfázních buněk periferní krve (viz část 11.1, strana 19). FISH má potenciální výhodu i) hodnocení mnohem více buněk a použití periferní krve místo dřeně, ii) snížení chybějících informací konvenčním morfologickým hodnocením metafází buněk kostní dřeně, iii) zlepšení compliance pacientů k cytogenetickému monitorování.
  • Pokud FISH zaznamená změnu výchozí hodnoty o více než 1 %, znovu zkontrolujte CgR druhou analýzou FISH po 1 měsíci
  • Pokud druhá analýza FISH potvrdí změnu výchozí hodnoty o více než 1 %, je třeba provést konvenční cytogenetiku vyhodnocením metafází buněk kostní dřeně, aby se potvrdila ztráta cytogenetické odpovědi (ztráta CgR) a aby se zkontrolovaly další cytogenetické abnormality (ACA).
• Kvantitativní molekulární hodnocení transkriptu BCR-ABL pomocí RQ-PCR na vzorku periferní krve se provádí na začátku studie a každé 3 měsíce během studie.
• V případě ztráty CCgR na buňkách kostní dřeně je nutné provést mutační analýzu.
• Sledování je vyžadováno neomezeně u všech pacientů podle standardních hematologických, cytogenetických a molekulárních kritérií.

Velikost vzorku Tato studie byla navržena podle optimálního Simonova dvoufázového postupu na základě údajů o roční míře selhání léčby hlášené u 454 pacientů dostávajících IM v multicentrické, otevřené, randomizované mezinárodní studii IRIS III. Optimální dvoustupňový návrh pro testování nulové hypotézy, že P<= 0,850 versus alternativa, že P>= 0,950 má očekávanou velikost vzorku 33,7 a pravděpodobnost předčasného ukončení 0,602. Pokud režim INTERIM není účinný (ve smyslu udržení kompletní cytogenetické odpovědi nižší než 0,85), existuje pravděpodobnost 0,049, že je to možné (cílová hodnota pro tuto hodnotu byla 0,050). Pokud je režim INTERIM účinný (ve smyslu udržení kompletní cytogenetické odpovědi vyšší než 0,85), existuje pravděpodobnost 0,200, že dojde k závěru, že není (cílová hodnota této hodnoty byla 0,200). Celkem je potřeba zařadit 78 pacientů, 13 v I. a 65 ve II. Trial Advisory Committee (TAC) bude každé 3 měsíce monitorovat přírůstek a stav cytogenetické odpovědi a zastaví studii, pokud ztráta CCgR bude vyšší než 15,4 % v první a 9,2 % v prvním a druhém stupni.

Zkušební doba Zkušební doba je 12 měsíců. Poté jsou všichni pacienti po neomezenou dobu sledováni standardními hematologickými, cytogenetickými a molekulárními kritérii.