Tratamiento intermitente con imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica y cromosoma Filadelfia (Ph+CML) que lograron una respuesta citogenética completa (CCgR) con la terapia estándar con imatinib (INTERIM0407)

Objetivo: El objetivo del estudio es investigar si la respuesta citogenética completa (CCgR) que se ha logrado con la terapia estándar (administración diaria) de imatinib (IM) se puede mantener con la misma dosis de IM administrada intermitentemente (INTERIM). A los efectos de este estudio, el término "tratamiento IM estándar" significa la administración diaria de IM en cualquier dosis entre 300 y 800 mg, mientras que "tratamiento IM intermitente" (INTERIM) se define como la misma dosis diaria de IM administrada una mes encendido/un mes libre.

El objetivo principal del estudio es evaluar la proporción de pacientes que permanecen en CCgR con INTERIM administrado durante un año.

Diseño del estudio: Este estudio es un estudio de Fase II multicéntrico, abierto, de INTERIM para el mantenimiento de CCgR.

Población del estudio: pacientes de edad avanzada (al menos 65 años) con LMC Ph+ y CCgR estable después de al menos 2 años de terapia IM estándar (administración diaria)

Plan de tratamiento FÁRMACO EN ESTUDIO: Imatinib está registrado como Glivec por Novartis Pharma Italia para el tratamiento de pacientes con LMC Ph+ en cualquier fase (CP y AP/BP).

DOSIS Y PROGRAMA: Imatinib (Glivec) se administra en la misma dosis diaria que se administró en el momento de la inscripción según el siguiente programa intermitente:

• 1 semana de trabajo / 1 semana de descanso durante el primer mes (semanas 1-4)
• 2 semanas de trabajo / 2 semanas de descanso para el segundo y tercer mes (semanas 5-12)
• 1 mes de trabajo / 1 mes de descanso a partir del 4.° mes en adelante (semanas 13 en adelante)

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO: El estudio tiene una duración de 12 meses. Después de 12 meses de dosis intermitente de IM (INTERIM), se recomienda a los pacientes que están en CCgR continuo que continúen con la dosis de tratamiento del estudio (INTERIM), pero pueden volver a la dosis diaria previa al estudio. Se requiere seguimiento indefinidamente para todos los pacientes.

Eficacia La principal variable de eficacia de la dosis intermitente de IM (INTERIM) se mide por la proporción de pacientes que mantienen un CCgR estable durante todo el período de estudio (12 meses). A los efectos de este estudio, el seguimiento del estado de la respuesta citogenética (CgR) se evaluará mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) de células de sangre periférica en interfase (análisis citogenético molecular)

EVENTOS FUERA DEL TRATAMIENTO

Los pacientes abandonan el estudio en caso de fracaso:

• Pérdida de CCgR
• Pérdida de CHR
• Progresión a AP/BP o en caso de:
• negativa del paciente
• Documentación de eventos adversos graves (SAE)
• violación de protocolo

RECOMENDACIONES TERAPÉUTICAS FUERA DEL TRATAMIENTO

• En caso de Pérdida de CCgR

  • la dosis intermitente de IM (INTERIM) debe DETENERSE
  • se debe realizar una evaluación de anomalías citogenéticas adicionales (ACA) mediante citogenética convencional (morfológica)
  • Se debe verificar el análisis mutacional de la transcripción BCR-ABL.
  • y la terapia estándar IM previa al estudio (administración de dosis diaria) debe REANUDAR

• En caso de pérdida de CHR o progresión de la enfermedad a AP/BP

  • la dosis intermitente de IM (INTERIM) debe DETENERSE
  • y se recomienda pasar a tratamientos disponibles en investigación, basados ​​en datos citogenéticos y moleculares
• En caso de SAE: se recomienda suspender la mensajería instantánea para siempre
• En caso de rechazo o violación del protocolo: se recomienda volver a la dosis IM anterior al estudio

Tratamientos concomitantes Todos los pacientes que participan en este estudio ya han sido tratados con IM durante un mínimo de 2 años. Por lo tanto, se espera que los problemas relacionados con los tratamientos concomitantes ya hayan sido considerados y que los investigadores y los pacientes estén familiarizados con ellos. Sin embargo, conviene recordar que la IM es un inhibidor competitivo de CYP2D6 y CYP3A4/5. Las interacciones son posibles cuando se administra IM con fármacos cuyo metabolismo depende o altera los niveles de estas isoenzimas del citocromo P450. Cuando los medicamentos clasificados como 'sustratos' se coadministran con IM, existe la posibilidad de concentraciones más altas del 'sustrato'. Cuando se coadministra IM con compuestos clasificados como "inhibidores", el resultado potencial es un aumento de las concentraciones plasmáticas de imatinib. Se llama especial atención a la posible interacción entre IM y paracetamol, anticoagulantes (especialmente warfarina) y anticonvulsivos.

Programación de visitas, evaluaciones y seguimiento

• La evaluación clínica y el examen físico, incluidos la altura, el peso, los signos vitales y otros hallazgos relevantes, se evaluarán en el momento de la inscripción (línea de base) y cada 3 meses durante el estudio (12 meses).
• La evaluación de la función cardíaca se realizará mediante ecocardiografía al inicio y al final del estudio.
• Se realizará un hemograma que incluya Hb, recuento de plt, WBC y diferencial al inicio del estudio y se controlará cada 3 meses durante el estudio.
• La química sérica, incluidos BUN, creatinina, AST, ALT, ALP, bilirrubina, Ca, P, K y Mg, la concentración de proteínas totales y el perfil electroforético, la concentración de IgG, IgA, IgM se realizará al inicio y cada 3 meses durante el estudio.

• El estado de la respuesta citogenética (CgR) debe evaluarse al inicio del estudio y cada 3 meses durante el estudio.

  • Al inicio del estudio (BL), el estado de la respuesta citogenética (CgR) debe evaluarse mediante análisis convencional (morfológico) Y de citogenética molecular (FISH).
  • El seguimiento del estado de la respuesta citogenética (CgR) (meses 3, 6, 9 y 12) se evaluará únicamente mediante hibridación por fluorescencia in situ (FISH) de células de sangre periférica en interfase (ver sección 11.1 página 19). FISH tiene la ventaja potencial de i) evaluar muchas más células y usar sangre periférica en lugar de médula, ii) reducir la información faltante mediante la evaluación morfológica convencional de las metafases de las células de la médula, iii) mejorar el cumplimiento de los pacientes para el monitoreo citogenético.
  • Si FISH documenta una variación del valor de referencia de más del 1%, verifique nuevamente el CgR mediante un segundo análisis FISH después de 1 mes
  • Si el segundo análisis FISH confirma una variación del valor inicial de más del 1 %, se debe realizar una citogenética convencional mediante la evaluación de las metafases de las células de la médula ósea para confirmar la pérdida de respuesta citogenética (pérdida de CgR) y detectar anomalías citogenéticas adicionales (ACA)
• La evaluación molecular cuantitativa de la transcripción de BCR-ABL mediante RQ-PCR en una muestra de sangre periférica debe realizarse al inicio del estudio y cada 3 meses durante el estudio.
• Se debe realizar un análisis mutacional en caso de pérdida de CCgR en las células de la médula.
• Se requiere seguimiento indefinido para todos los pacientes según los criterios estándar hematológicos, citogenéticos y moleculares.

Tamaño de la muestra Este estudio ha sido diseñado de acuerdo con el procedimiento óptimo de dos etapas de Simon, basado en los datos de las tasas anuales de fracaso del tratamiento informados en 454 pacientes que recibieron IM en el estudio internacional multicéntrico, abierto, aleatorizado de fase III IRIS. El diseño óptimo en dos etapas para probar la hipótesis nula de que P<= 0.850 versus la alternativa de que P>= 0.950 tiene un tamaño de muestra esperado de 33.7 y una probabilidad de terminación anticipada de 0.602. Si el régimen INTERIM no es eficaz (en el sentido de mantener una respuesta citogenética completa inferior a 0,85), existe una probabilidad de 0,049 de concluir que sí lo es (el objetivo para este valor era 0,050). Si el régimen INTERIM es eficaz (en el sentido de mantener una respuesta citogenética completa superior a 0,85), existe una probabilidad de 0,200 de concluir que no lo es (el objetivo de este valor era 0,200). Hay que incluir un total de 78 pacientes, 13 en la primera etapa y 65 en la segunda etapa. El Trial Advisory Committee (TAC) controlará la acumulación y el estado de la respuesta citogenética cada 3 meses y detendrá el estudio si la pérdida del CCgR es superior al 15,4 % y al 9,2 % en la primera y segunda etapa, respectivamente.

Tiempo de prueba El tiempo de prueba es de 12 meses. A partir de entonces, todos los pacientes son seguidos por criterios estándar hematológicos, citogenéticos y moleculares, indefinidamente.