Intermitterende imatinib-behandling ved kronisk myeloid leukæmi og Philadelphia-kromosompatienter (Ph+CML), der opnåede en komplet cytogenetisk respons (CCgR) på standard imatinib-terapi (INTERIM0407)

Formål: Formålet med undersøgelsen er at undersøge, om det fuldstændige cytogenetiske respons (CCgR), der er opnået med standard (daglig administration) Imatinib (IM) terapi kan opretholdes med den samme dosis IM givet intermitterende (INTERIM). I denne undersøgelses formål betyder udtrykket "standard IM-terapi" den daglige administration af IM ved enhver dosis mellem 300 og 800 mg, hvorimod "intermitterende IM-behandling" (INTERIM) defineres som den samme daglige dosis af IM givet en måned på/en måned fri .

Det primære formål med undersøgelsen er at evaluere andelen af ​​patienter, der forbliver i CCgR med INTERIM givet i et år.

Studiedesign: Dette studie er et åbent, multicenter, fase II-studie af INTERIM til vedligeholdelse af CCgR.

Undersøgelsespopulation: Ældre patienter (mindst 65 år) med Ph+ CML og med stabil CCgR efter mindst 2 års standard (daglig administration) IM-behandling

Behandlingsplan STUDIE LÆGEMIDDEL: Imatinib er registreret som Glivec af Novartis Pharma Italien til behandling af patienter med Ph+ CML i enhver fase (CP og AP/BP).

DOSERING OG TIDSPLAN: Imatinib (Glivec) gives i den samme daglige dosis, som blev givet på tidspunktet for indskrivningen i henhold til følgende intermitterende skema:

• 1 uge tændt / 1 uge fri i 1. måned (uge 1-4)
• 2 uger tændt / 2 uger fri i 2. og 3. måned (uge 5-12)
• 1 måned på / 1 måned fri fra den 4. måned derefter (uge 13)

BEHANDLINGSVARIGHED: Undersøgelsen har en varighed på 12 måneder. Efter 12 måneders intermitterende dosis af IM (INTERIM) rådes patienter, som er i kontinuerlig CCgR, til at fortsætte undersøgelsesbehandlingsdosis (INTERIM), men kan gå tilbage til den daglige dosis før undersøgelsen. Opfølgning er påkrævet på ubestemt tid for alle patienter.

Effekt Den primære effektvariabel for intermitterende dosis af IM (INTERIM) måles ved andelen af ​​patienter, der opretholder en stabil CCgR over hele undersøgelsesperioden (12 måneder). Til formålet med denne undersøgelse vil overvågningen af ​​den cytogenetiske respons (CgR) status blive evalueret ved fluorescens-in-situ-hybridisering (FISH) af interfase perifere blodceller (molekylær cytogenetisk analyse)

UDEN BEHANDLING

Patienter forlader undersøgelsen i tilfælde af fejl:

• Tab af CCgR
• Tab af CHR
• Progression til AP/BP eller i tilfælde af:
• Patientens afslag
• Dokumentation af alvorlige bivirkninger (SAE)
• Protokolbrud

BEHANDLING AF TERAPEUTISKE ANBEFALINGER

• I tilfælde af tab af CCgR

  • intermitterende dosis af IM (INTERIM) skal stoppes
  • evaluering af yderligere cytogenetiske abnormiteter (ACA) ved konventionel (morfologisk) cytogenetik skal udføres
  • mutationsanalyse af BCR-ABL-transkript skal kontrolleres
  • og IM-standardbehandling før undersøgelse (daglig dosisadministration) skal GENOPTAGES

• I tilfælde af tab af CHR eller sygdomsprogression til AP/BP

  • intermitterende dosis af IM (INTERIM) skal stoppes
  • og det anbefales at gå over til tilgængelige undersøgelsesbehandlinger baseret på cytogenetiske og molekylære data
• I tilfælde af SAE: Det anbefales at afbryde IM for altid
• I tilfælde af afslag eller overtrædelse af protokol: Det anbefales at gå tilbage til IM-dosis før undersøgelse

Samtidige behandlinger Alle patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse, er allerede blevet behandlet med IM i mindst 2 år. Derfor forventes det, at problemerne omkring samtidige behandlinger allerede er overvejet, og at undersøgerne og patienterne er bekendt med dem. Det er dog klogt at minde om, at IM er en kompetitiv hæmmer af CYP2D6 og CYP3A4/5. Interaktioner er mulige, når IM administreres med lægemidler, hvis metabolisme er afhængig af eller som a1ter niveauer af disse P450 cytochrom isoenzymer. Når lægemidler klassificeret som 'substrater' administreres sammen med IM, er der mulighed for højere koncentrationer af 'substratet'. Når IM administreres sammen med forbindelser klassificeret som 'hæmmere', er øgede plasmakoncentrationer af Imatinib det potentielle resultat. Særlig opmærksomhed henledes på den potentielle interaktion mellem IM og acetaminophen, antikoagulantia (især warfarin) og antikonvulsiva.

Besøgsplan, vurderinger og opfølgning

• Klinisk evaluering og fysisk undersøgelse, herunder højde, vægt, vitale tegn og andre relevante fund vil blive vurderet på tidspunktet for tilmelding (baseline) og hver 3. måned under undersøgelsen (12 måneder).
• Hjertefunktionsvurdering vil blive udført ved ekkokardiografi ved baseline og ved afslutningen af ​​undersøgelsen.
• Blodtælling inklusive Hb, Plt count, WBC og differential vil blive udført ved baseline og vil blive monitoreret hver 3. måned under undersøgelsen.
• Serumkemi, herunder BUN, kreatinin, AST, ALT, ALP, bilirubin, Ca, P, K og Mg, total proteinkoncentration og elektroforetisk profil, IgG, IgA, IgM koncentration vil blive udført ved baseline og hver 3. måned under undersøgelsen.

• Status for cytogenetisk respons (CgR) skal evalueres ved baseline og hver 3. måned under undersøgelsen

  • Ved baseline (BL) skal status for cytogenetisk respons (CgR) evalueres ved konventionel (morfologisk) OG ved molekylær cytogenetik (FISH) analyse.
  • Overvågningen af ​​den cytogenetiske respons (CgR) status (måned 3, 6, 9 og 12) vil kun blive evalueret ved Fluorescence-in-situ-Hybridization (FISH) af interfase perifere blodceller (se afsnit 11.1 side 19). FISH har den potentielle fordel at i) evaluere mange flere celler og bruge perifert blod i stedet for marv, ii) reducere manglende information ved konventionel morfologisk evaluering af marvcellers metafaser, iii) forbedre patienternes compliance til cytogenetisk overvågning.
  • Hvis FISH dokumenterer en variation af basisværdien på mere end 1 %, skal du kontrollere CgR igen ved en anden FISH-analyse efter 1 måned
  • Hvis den anden FISH-analyse bekræfter en variation af basislinjeværdien på mere end 1 %, skal konventionel cytogenetik ved evaluering af marvcellers metafaser udføres for at bekræfte det cytogenetiske responstab (CgR-tab) og for at kontrollere for yderligere cytogenetiske abnormiteter (ACA)
• Kvantitativ molekylær vurdering af BCR-ABL-transkript ved RQ-PCR på perifer blodprøve skal foretages ved baseline og hver 3. måned under undersøgelsen.
• Mutationsanalyse skal udføres i tilfælde af tab af CCgR på marvceller.
• Opfølgning er påkrævet på ubestemt tid for alle patienter efter standard hæmatologiske, cytogenetiske og molekylære kriterier.

Prøvestørrelse Denne undersøgelse er designet i overensstemmelse med den optimale Simons to-trins procedure, baseret på data om de årlige rater af behandlingssvigt rapporteret hos 454 patienter, der modtog IM i det multicenter, åbne fase III randomiserede internationale studie IRIS. Det optimale to-trins design til at teste nulhypotesen, at P<= 0,850 versus alternativet, at P>= 0,950 har en forventet stikprøvestørrelse på 33,7 og en sandsynlighed for tidlig afslutning på 0,602. Hvis INTERIM-regimet ikke er effektivt (i betydningen at opretholde et fuldstændigt cytogenetisk respons på mindre end 0,85), er der en 0,049 sandsynlighed for at konkludere, at det er (målet for denne værdi var 0,050). Hvis INTERIM-regimet er effektivt (i betydningen at opretholde et fuldstændigt cytogenetisk respons mere end 0,85), er der en 0,200 sandsynlighed for at konkludere, at det ikke er (målet for denne værdi var 0,200). I alt 78 patienter skal indskrives, 13 i første fase og 65 i anden fase. Trial Advisory Committee (TAC) vil overvåge akkumuleringen og den cytogenetiske responsstatus hver 3. måned og vil stoppe undersøgelsen, hvis tabet af CCgR er mere end 15,4 % og 9,2 % i henholdsvis første og anden fase.

Prøvetid Prøvetiden er 12 måneder. Derefter følges alle patienter af standard hæmatologiske, cytogenetiske og molekylære kriterier på ubestemt tid.