표준 Imatinib 요법에서 완전한 세포유전학적 반응(CCgR)을 달성한 만성 골수성 백혈병 및 필라델피아 염색체(Ph+CML) 환자의 간헐적 Imatinib 치료 (INTERIM0407)

목적: 이 연구의 목적은 표준(매일 투여) Imatinib(IM) 요법으로 달성한 완전한 세포유전학적 반응(CCgR)이 간헐적으로 제공된 동일한 용량의 IM으로 유지될 수 있는지(INTERIM) 조사하는 것입니다. 이 연구의 목적을 위해 "표준 IM 요법"이라는 용어는 300~800mg 사이의 용량으로 IM을 매일 투여하는 것을 의미하는 반면, "간헐적 IM 치료"(INTERIM)는 IM을 1회 투여하는 동일한 일일 용량으로 정의됩니다. 한 달 켜짐/한 달 꺼짐 .

이 연구의 주요 목적은 1년 동안 INTERIM이 주어진 상태에서 CCgR에 남아 있는 환자의 비율을 평가하는 것입니다.

연구 설계: 이 연구는 CCgR 유지를 위한 INTERIM의 오픈 라벨, 다기관, 제2상 연구입니다.

연구 모집단: 최소 2년의 표준(매일 투여) IM 치료 후 Ph+ CML 및 안정적인 CCgR을 가진 노인 환자(최소 65세)

치료 계획 연구 약물: 이마티닙은 모든 단계(CP 및 AP/BP)에서 Ph+ CML 환자의 치료를 위해 Novartis Pharma Italy에 의해 Glivec으로 등록되었습니다.

용량 및 일정: Imatinib(Glivec)는 다음과 같은 간헐적 일정에 따라 등록 당시 제공된 것과 동일한 일일 용량으로 제공됩니다.

• 첫 달(1-4주차) 1주 ON / 1주 휴무
• 둘째, 셋째 달(5~12주차) 2주 ON / 2주 휴무
• 1개월 사용 / 이후 4개월째부터 1개월 휴무(13주차부터)

치료 기간: 연구 기간은 12개월입니다. IM(INTERIM)의 간헐적 투여 12개월 후 지속적인 CCgR에 있는 환자는 연구 치료 투여량(INTERIM)을 계속하도록 권고되지만 연구 전 일일 투여량으로 돌아갈 수 있습니다. 후속 조치는 모든 환자에게 무기한 필요합니다.

효능 IM(INTERIM)의 간헐 투여의 1차 효능 변수는 전체 연구 기간(12개월) 동안 안정적인 CCgR을 유지하는 환자의 비율로 측정됩니다. 이 연구의 목적을 위해 세포유전학적 반응(CgR) 상태의 모니터링은 간기 말초 혈액 세포의 FISH(Fluorescence-in-situ-Hybridization)에 의해 평가될 것입니다(분자 세포유전학적 분석).

오프 트리트먼트 이벤트

실패한 경우 환자는 연구를 중단합니다.

• CCgR 손실
• CHR의 손실
• AP/BP로의 진행 또는 다음의 경우:
• 환자의 거부
• 심각한 부작용(SAE)의 문서화
• 프로토콜 위반

오프 트리트먼트 치료 권장 사항

• CCgR 상실 시

  • IM(INTERIM)의 간헐적 투여를 중지해야 합니다.
  • 기존의 (형태학적) 세포유전학에 의한 추가 세포유전학적 이상(ACA) 평가를 수행해야 합니다.
  • BCR-ABL 전사체의 돌연변이 분석을 확인해야 함
  • 연구 전 IM 표준 요법(매일 용량 투여)을 재개해야 합니다.

• CHR의 소실 또는 AP/BP로의 질병 진행의 경우

  • IM(INTERIM)의 간헐적 투여를 중지해야 합니다.
  • 세포 유전학 및 분자 데이터를 기반으로 조사 가능한 치료법으로 전환하는 것이 좋습니다.
• SAE의 경우: IM을 영구 중단하는 것이 좋습니다.
• 거부 또는 프로토콜 위반의 경우: 연구 전 IM 용량으로 돌아가는 것이 좋습니다.

병용 치료 이 연구에 등록된 모든 환자는 이미 최소 2년 동안 IM 치료를 받았습니다. 따라서 병용치료에 대한 문제점은 이미 고찰되었고, 연구자와 환자는 이에 대해 잘 알고 있을 것으로 기대된다. 그러나 IM이 CYP2D6 및 CYP3A4/5의 경쟁적 억제제임을 상기시키는 것이 현명합니다. IM이 이들 P450 시토크롬 동종효소의 수준에 의존하거나 그 대사에 의존하는 약물과 함께 투여될 때 상호작용이 가능합니다. '기질'로 분류된 약물이 IM과 병용 투여되는 경우 '기질' 농도가 높아질 가능성이 있습니다. IM이 '억제제'로 분류된 화합물과 병용 투여될 때 Imatinib의 혈장 농도 증가가 잠재적인 결과입니다. IM과 아세트아미노펜, 항응고제(특히 와파린) 및 항경련제 사이의 잠재적인 상호작용에 특히 주의를 기울입니다.

방문 일정, 평가 및 후속 조치

• 키, 체중, 활력 징후 및 기타 관련 소견을 포함한 임상 평가 및 신체 검사는 등록 시점(기준선) 및 연구 기간(12개월) 동안 3개월마다 평가됩니다.
• 심장 기능 평가는 기준선과 연구가 끝날 때 심초음파로 수행됩니다.
• Hb, Plt 수, WBC 및 차등을 포함한 혈구 수는 기준선에서 수행되며 연구 기간 동안 3개월마다 모니터링됩니다.
• BUN, 크레아티닌, AST, ALT, ALP, 빌리루빈, Ca, P, K 및 Mg, 총 단백질 농도 및 전기영동 프로필, IgG, IgA, IgM 농도를 포함한 혈청 화학은 기준선에서 그리고 연구 기간 동안 3개월마다 수행됩니다.

• 세포유전학적 반응(CgR) 상태는 기준선에서 그리고 연구 기간 동안 3개월마다 평가되어야 합니다.

  • 기준선(BL)에서 세포유전학적 반응(CgR) 상태는 통상적인(형태학적) AND 분자 세포유전학(FISH) 분석에 의해 평가되어야 합니다.
  • 세포 유전학적 반응(CgR) 상태(3, 6, 9 및 12개월)의 모니터링은 간기 말초 혈액 세포의 FISH(Fluorescence-in-situ-Hybridization)에 의해서만 평가됩니다(19페이지 섹션 11.1 참조). FISH는 i) 더 많은 세포를 평가하고 골수 대신 말초 혈액을 사용하는 것, ii) 골수 세포 중기의 기존 형태학적 평가로 누락된 정보를 줄이는 것, iii) 세포유전학적 모니터링에 대한 환자의 순응도를 개선하는 잠재적인 이점이 있습니다.
  • FISH가 1% 이상의 기준값 변동을 기록한 경우 1개월 후 두 번째 FISH 분석으로 CgR을 다시 확인하십시오.
  • 2차 FISH 분석에서 기준선 값의 1% 이상의 변동이 확인되면 골수세포 중기를 평가하는 기존의 세포유전학을 수행하여 세포유전학적 반응 손실(CgR loss)을 확인하고 추가적인 세포유전학적 이상(ACA)을 확인해야 합니다.
• 말초 혈액 샘플에 대한 RQ-PCR에 의한 BCR-ABL 전사체의 정량적 분자 평가는 기준선에서 그리고 연구 기간 동안 매 3개월마다 예정입니다.
• 골수 세포에서 CCgR이 소실된 경우 돌연변이 분석을 수행해야 합니다.
• 후속 조치는 표준 혈액학, 세포유전학 및 분자 기준에 따라 모든 환자에 대해 무기한으로 요구됩니다.

샘플 크기 이 연구는 다기관 공개 라벨 3상 무작위 국제 연구 IRIS에서 IM을 받은 454명의 환자에서 보고된 연간 치료 실패율 데이터를 기반으로 최적의 Simon의 2단계 절차에 따라 설계되었습니다. P<= 0.850이라는 귀무가설과 P>= 0.950이라는 귀무가설을 검정하기 위한 최적의 2단계 설계는 예상 표본 크기가 33.7이고 조기 종료 확률이 0.602입니다. INTERIM 요법이 효과적이지 않은 경우(0.85 미만의 완전한 세포유전학적 반응을 유지한다는 점에서) 효과가 있다고 결론을 내릴 확률은 0.049입니다(이 값의 목표는 0.050임). INTERIM 요법이 효과적인 경우(완전한 세포유전학적 반응을 0.85 이상 유지한다는 의미에서) 그렇지 않다고 결론을 내릴 확률은 0.200입니다(이 값의 목표는 0.200임). 1기 13명, 2기 65명 등 총 78명의 환자를 등록해야 한다. TAC(Trial Advisory Committee)는 3개월마다 발생 및 세포유전학적 반응 상태를 모니터링하고 CCgR 소실이 1단계 및 2단계에서 각각 15.4% 및 9.2% 이상인 경우 연구를 중단할 예정이다.

트라이얼 타임 트라이얼 시간은 12개월입니다. 그 후, 모든 환자는 표준 혈액학적, 세포유전학적 및 분자적 기준을 무한정 따릅니다.