Trattamento intermittente con imatinib nei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica e cromosoma Philadelphia (LMC Ph+) che hanno ottenuto una risposta citogenetica completa (CCgR) con la terapia standard con imatinib (INTERIM0407)

Obiettivo: Lo scopo dello studio è indagare se la risposta citogenetica completa (CCgR) ottenuta con la terapia standard (somministrazione giornaliera) di Imatinib (IM) può essere mantenuta con la stessa dose di IM somministrata in modo intermittente (INTERIM). Ai fini di questo studio, il termine "terapia IM standard" indica la somministrazione giornaliera di IM a qualsiasi dose compresa tra 300 e 800 mg, mentre "trattamento IM intermittente" (INTERIM) è definito come la stessa dose giornaliera di IM somministrata a un mese sì/un mese no .

L'obiettivo primario dello studio è valutare la proporzione di pazienti che rimangono in CCgR con INTERIM somministrato per un anno.

Disegno dello studio: questo studio è uno studio in aperto, multicentrico, di fase II di INTERIM per il mantenimento del CCgR.

Popolazione in studio: pazienti anziani (almeno 65 anni) con LMC Ph+ e con CCgR stabile dopo almeno 2 anni di terapia IM standard (somministrazione giornaliera)

Piano di trattamento FARMACO IN STUDIO: Imatinib è registrato come Glivec da Novartis Pharma Italia per il trattamento di pazienti con LMC Ph+ in qualsiasi fase (CP e AP/BP).

DOSE E PROGRAMMA: Imatinib (Glivec) viene somministrato alla stessa dose giornaliera somministrata al momento dell'arruolamento con il seguente programma intermittente:

• 1 settimana sì / 1 settimana no per il 1° mese (settimane 1-4)
• 2 settimane sì / 2 settimane no per il 2° e il 3° mese (settimane 5-12)
• 1 mese acceso/1 mese spento dal 4° mese successivo (settimane 13 in poi)

DURATA DEL TRATTAMENTO: Lo studio ha una durata di 12 mesi. Dopo 12 mesi di dose intermittente di IM (INTERIM) si consiglia ai pazienti che sono in CCgR continuo di continuare la dose del trattamento in studio (INTERIM) ma possono tornare alla dose giornaliera pre-studio. Il follow-up è richiesto a tempo indeterminato per tutti i pazienti.

Efficacia La variabile primaria di efficacia della dose intermittente di IM (INTERIM) è misurata dalla proporzione di pazienti che mantengono un CCgR stabile durante l'intero periodo di studio (12 mesi). Ai fini di questo studio il monitoraggio dello stato della risposta citogenetica (CgR) sarà valutato mediante ibridazione in fluorescenza in situ (FISH) di cellule del sangue periferico in interfase (analisi citogenetica molecolare)

EVENTI DI TRATTAMENTO FUORI

I pazienti escono dallo studio in caso di fallimento:

• Perdita di CCgR
• Perdita di CHR
• Progressione a AP/BP o in caso di:
• Il rifiuto del paziente
• Documentazione di eventi avversi gravi (SAE)
• Violazione del protocollo

RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE AL DI FUORI DEL TRATTAMENTO

• In caso di perdita di CCgR

  • la dose intermittente di IM (INTERIM) deve essere INTERROTTA
  • deve essere eseguita la valutazione di ulteriori anomalie citogenetiche (ACA) mediante citogenetica convenzionale (morfologica).
  • deve essere verificata l'analisi mutazionale del trascritto BCR-ABL
  • e la terapia IM standard pre-studio (somministrazione di dosi giornaliere) deve essere RIPRESA

• In caso di perdita di CHR o progressione della malattia in AP/BP

  • la dose intermittente di IM (INTERIM) deve essere INTERROTTA
  • e si raccomanda di passare a trattamenti sperimentali disponibili, basati su dati citogenetici e molecolari
• In caso di SAE: si raccomanda di interrompere la IM per sempre
• In caso di rifiuto o violazione del protocollo: si raccomanda di tornare alla dose IM pre-studio

Trattamenti concomitanti Tutti i pazienti arruolati in questo studio sono già stati trattati con IM per un minimo di 2 anni. Pertanto, si prevede che i problemi relativi ai trattamenti concomitanti siano già stati considerati e che i ricercatori ei pazienti li conoscano. Tuttavia, è opportuno ricordare che IM è un inibitore competitivo del CYP2D6 e del CYP3A4/5. Le interazioni sono possibili quando la IM viene somministrata con farmaci il cui metabolismo dipende o che altera i livelli di questi isoenzimi del citocromo P450. Quando i farmaci classificati come "substrati" vengono somministrati in concomitanza con IM, esiste la possibilità di concentrazioni più elevate del "substrato". Quando la IM è co-somministrata con composti classificati come "inibitori", l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di Imatinib è il potenziale risultato. Particolare attenzione è rivolta alla potenziale interazione tra IM e paracetamolo, anticoagulanti (soprattutto warfarin) e anticonvulsivanti.

Programma della visita, valutazioni e follow-up

• La valutazione clinica e l'esame fisico, inclusi altezza, peso, segni vitali e altri risultati rilevanti saranno valutati al momento dell'arruolamento (basale) e ogni 3 mesi durante lo studio (12 mesi).
• La valutazione della funzionalità cardiaca sarà eseguita mediante ecocardiografia al basale e alla fine dello studio.
• L'emocromo comprendente Hb, conta Plt, WBC e differenziale sarà eseguito al basale e sarà monitorato ogni 3 mesi durante lo studio.
• La chimica del siero, inclusi BUN, creatinina, AST, ALT, ALP, bilirubina, Ca, P, K e Mg, concentrazione proteica totale e profilo elettroforetico, concentrazione di IgG, IgA, IgM sarà eseguita al basale e ogni 3 mesi durante lo studio.

• Lo stato della risposta citogenetica (CgR) deve essere valutato al basale e ogni 3 mesi durante lo studio

  • Al basale (BL) lo stato della risposta citogenetica (CgR) deve essere valutato mediante analisi convenzionale (morfologica) E mediante analisi di citogenetica molecolare (FISH).
  • Il monitoraggio dello stato della risposta citogenetica (CgR) (mesi 3, 6, 9 e 12) sarà valutato solo mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) delle cellule del sangue periferico in interfase (vedere sezione 11.1 pagina 19). La FISH ha il potenziale vantaggio di i) valutare molte più cellule e utilizzare il sangue periferico invece del midollo, ii) ridurre le informazioni mancanti mediante la valutazione morfologica convenzionale delle metafasi delle cellule del midollo, iii) migliorare la compliance dei pazienti per il monitoraggio citogenetico.
  • Se la FISH documenta una variazione del valore basale superiore all'1%, ricontrollare il CgR con una seconda analisi FISH dopo 1 mese
  • Se la seconda analisi FISH conferma una variazione del valore basale superiore all'1%, è necessario eseguire la citogenetica convenzionale mediante valutazione delle metafasi delle cellule midollari per confermare la perdita della risposta citogenetica (perdita di CgR) e per verificare la presenza di ulteriori anomalie citogenetiche (ACA)
• La valutazione molecolare quantitativa del trascritto BCR-ABL mediante RQ-PCR su campione di sangue periferico è prevista al basale e ogni 3 mesi durante lo studio.
• L'analisi mutazionale deve essere eseguita in caso di perdita di CCgR sulle cellule del midollo.
• Il follow-up è richiesto a tempo indeterminato per tutti i pazienti in base a criteri ematologici, citogenetici e molecolari standard.

Dimensione del campione Questo studio è stato progettato secondo la procedura ottimale in due fasi di Simon, sulla base dei dati dei tassi annuali di fallimento del trattamento riportati in 454 pazienti trattati con IM nello studio internazionale multicentrico, in aperto, randomizzato di fase III IRIS. Il disegno ottimale a due stadi per testare l'ipotesi nulla che P<= 0,850 rispetto all'alternativa che P>= 0,950 ha una dimensione del campione prevista di 33,7 e una probabilità di risoluzione anticipata di 0,602. Se il regime INTERIM non è efficace (nel senso di mantenere una risposta citogenetica completa inferiore a 0,85), c'è una probabilità di 0,049 di concludere che lo sia (l'obiettivo per questo valore era 0,050). Se il regime INTERIM è efficace (nel senso di mantenere una risposta citogenetica completa superiore a 0,85), c'è una probabilità di 0,200 di concludere che non lo è (l'obiettivo di questo valore era 0,200). Devono essere arruolati in totale 78 pazienti, 13 nel primo stadio e 65 nel secondo stadio. Il Trial Advisory Committee (TAC) monitorerà l'accrescimento e lo stato della risposta citogenetica ogni 3 mesi e interromperà lo studio se la perdita del CCgR è superiore al 15,4% e al 9,2% rispettivamente nel primo e nel secondo stadio.

Tempo di prova Il tempo di prova è di 12 mesi. Successivamente, tutti i pazienti sono seguiti da criteri ematologici, citogenetici e molecolari standard, a tempo indeterminato.