Intermitterende behandeling met imatinib bij patiënten met chronische myeloïde leukemie en philadelphiachromosoom (Ph+CML) die een complete cytogenetische respons (CCgR) bereikten op standaard imatinib-therapie (INTERIM0407)

Doelstelling: Het doel van de studie is om te onderzoeken of de complete cytogenetische respons (CCgR) die is bereikt met standaard (dagelijkse toediening) imatinib (IM) therapie kan worden gehandhaafd met dezelfde dosis IM intermitterend gegeven (INTERIM). Voor de doeleinden van deze studie betekent de term "standaard IM-therapie" de dagelijkse toediening van IM in elke dosis tussen 300 en 800 mg, terwijl "intermitterende IM-behandeling" (INTERIM) wordt gedefinieerd als dezelfde dagelijkse dosis IM gegeven één maand op/een maand af.

Het primaire doel van de studie is het evalueren van het percentage patiënten dat gedurende één jaar in CCgR blijft met INTERIM.

Onderzoeksopzet: dit onderzoek is een open-label, multicenter, fase II-onderzoek van INTERIM voor het behoud van CCgR.

Onderzoekspopulatie: Oudere patiënten (ten minste 65 jaar) met Ph+ CML en met stabiele CCgR na ten minste 2 jaar standaard (dagelijkse toediening) IM-therapie

Behandelingsplan STUDIEDRUG: Imatinib is door Novartis Pharma Italië geregistreerd als Glivec voor de behandeling van patiënten met Ph+ CML in elke fase (CP en AP/BP).

DOSERING EN SCHEMA: Imatinib (Glivec) wordt gegeven in dezelfde dagelijkse dosis die werd gegeven op het moment van inschrijving volgens het volgende intermitterende schema:

• 1 week op / 1 week af voor de 1e maand (week 1-4)
• 2 weken op / 2 weken af ​​voor de 2e en de 3e maand (week 5-12)
• 1 maand op / 1 maand af vanaf de 4e maand daarna (week 13 op)

BEHANDELINGSDUUR: De studie heeft een duur van 12 maanden. Na 12 maanden van intermitterende dosis van IM (INTERIM) wordt de patiënten die in continue CCgR zitten geadviseerd om de studiebehandelingsdosis (INTERIM) voort te zetten, maar ze kunnen terugkeren naar de dagelijkse dosis van vóór de studie. Follow-up is voor alle patiënten voor onbepaalde tijd vereist.

Werkzaamheid De primaire werkzaamheidsvariabele van intermitterende dosis IM (INTERIM) wordt gemeten aan de hand van het percentage patiënten dat een stabiel CCgR handhaaft gedurende de gehele onderzoeksperiode (12 maanden). Voor de doeleinden van deze studie zal de monitoring van de cytogenetische respons (CgR)-status worden geëvalueerd door Fluorescentie-in-situ-Hybridisatie (FISH) van interfase perifere bloedcellen (moleculaire cytogenetische analyse).

UIT BEHANDELINGSEVENEMENTEN

Patiënten verlaten de studie in geval van falen:

• Verlies van CCgR
• Verlies van CHR
• Doorstroom naar AP/BP of in geval van:
• Weigering van de patiënt
• Documentatie van ernstige ongewenste voorvallen (SAE)
• Protocolschending

THERAPEUTISCHE AANBEVELINGEN BUITEN DE BEHANDELING

• In geval van verlies van CCgR

  • intermitterende dosis IM (INTERIM) moet worden GESTOPT
  • evaluatie van aanvullende cytogenetische afwijkingen (ACA) door conventionele (morfologische) cytogenetica moet worden uitgevoerd
  • Mutatieanalyse van BCR-ABL-transcript moet worden gecontroleerd
  • en pre-studie IM standaardtherapie (dagelijkse dosistoediening) moet HERVAT worden

• In geval van verlies van CHR of progressie van de ziekte naar AP/BP

  • intermitterende dosis IM (INTERIM) moet worden GESTOPT
  • en het wordt aanbevolen om over te stappen op behandelingen die in onderzoek beschikbaar zijn, op basis van cytogenetische en moleculaire gegevens
• In geval van SAE: het wordt aanbevolen IM voor altijd te staken
• In geval van weigering of schending van het protocol: het wordt aanbevolen om terug te gaan naar de intramusculaire dosis van voor de studie

Gelijktijdige behandelingen Alle patiënten die in deze studie zijn opgenomen, zijn al minimaal 2 jaar met IM behandeld. Daarom wordt verwacht dat de problemen met betrekking tot gelijktijdige behandelingen al zijn overwogen en dat de onderzoekers en de patiënten ermee bekend zijn. Het is echter verstandig eraan te herinneren dat IM een competitieve remmer is van CYP2D6 en CYP3A4/5. Interacties zijn mogelijk wanneer IM wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan het metabolisme afhankelijk is van of die de niveaus van deze P450-cytochroom-iso-enzymen beïnvloeden. Wanneer geneesmiddelen die zijn geclassificeerd als 'substraten' samen met IM worden toegediend, bestaat de kans op hogere concentraties van het 'substraat'. Wanneer IM gelijktijdig wordt toegediend met verbindingen die geclassificeerd zijn als 'remmers', zijn verhoogde plasmaconcentraties van imatinib het mogelijke resultaat. Bijzondere aandacht wordt gevestigd op de mogelijke interactie tussen IM en paracetamol, anticoagulantia (vooral warfarine) en anticonvulsiva.

Ga naar Planning, beoordelingen en follow-up

• Klinische evaluatie en lichamelijk onderzoek, inclusief lengte, gewicht, vitale functies en andere relevante bevindingen, zullen worden beoordeeld op het moment van inschrijving (baseline) en elke 3 maanden tijdens het onderzoek (12 maanden).
• De beoordeling van de hartfunctie zal worden uitgevoerd door middel van echocardiografie bij aanvang en aan het einde van het onderzoek.
• Bloedtelling inclusief Hb, Plt-telling, WBC en differentieel zal worden uitgevoerd bij baseline en zal tijdens de studie elke 3 maanden worden gecontroleerd.
• Serumchemie, inclusief BUN, creatinine, AST, ALT, ALP, bilirubine, Ca, P, K en Mg, totale eiwitconcentratie en elektroforetisch profiel, IgG, IgA, IgM-concentratie zal worden uitgevoerd bij aanvang en elke 3 maanden tijdens het onderzoek.

• De cytogenetische respons (CgR)-status moet worden geëvalueerd bij baseline en elke 3 maanden tijdens het onderzoek

  • Bij baseline (BL) moet de status van de cytogenetische respons (CgR) worden geëvalueerd door conventionele (morfologische) EN door moleculaire cytogenetische (FISH) analyse.
  • De monitoring van de cytogenetische respons (CgR)-status (maanden 3, 6, 9 en 12) zal alleen worden geëvalueerd door middel van fluorescentie-in-situ-hybridisatie (FISH) van interfase perifere bloedcellen (zie rubriek 11.1 pagina 19). FISH heeft het potentiële voordeel van i) het evalueren van veel meer cellen en het gebruik van perifeer bloed in plaats van merg, ii) het verminderen van ontbrekende informatie door conventionele morfologische evaluatie van metafasen van mergcellen, iii) het verbeteren van de therapietrouw van patiënten voor cytogenetische monitoring.
  • Als FISH een afwijking van de basiswaarde van meer dan 1% documenteert, controleer dan het CgR opnieuw door een tweede FISH-analyse na 1 maand
  • Als de tweede FISH-analyse een variatie van de basislijnwaarde van meer dan 1% bevestigt, moet conventionele cytogenetica door evaluatie van mergcelmetafasen worden uitgevoerd om het cytogenetische responsverlies (CgR-verlies) te bevestigen en te controleren op aanvullende cytogenetische afwijkingen (ACA).
• Kwantitatieve moleculaire beoordeling van het BCR-ABL-transcript door middel van RQ-PCR op een perifeer bloedmonster vindt plaats bij aanvang en elke 3 maanden tijdens het onderzoek.
• Mutatieanalyse moet worden uitgevoerd in geval van verlies van CCgR op mergcellen.
• Follow-up is voor alle patiënten voor onbepaalde tijd vereist volgens standaard hematologische, cytogenetische en moleculaire criteria.

Steekproefomvang Dit onderzoek is opgezet volgens de optimale Simon's tweefasenprocedure, gebaseerd op gegevens van de jaarlijkse percentages van mislukte behandeling gerapporteerd bij 454 patiënten die IM kregen in het multicenter, open-label, fase III gerandomiseerde internationale onderzoek IRIS. Het optimale tweetrapsontwerp om de nulhypothese te testen dat P<= 0,850 versus het alternatief dat P>= 0,950 heeft een verwachte steekproefomvang van 33,7 en een kans op vroegtijdige beëindiging van 0,602. Als het INTERIM-regime niet effectief is (in de zin van het behouden van een volledige cytogenetische respons van minder dan 0,85), is er een kans van 0,049 om te concluderen dat dit wel het geval is (de doelstelling voor deze waarde was 0,050). Als het INTERIM-regime effectief is (in de zin van het behouden van een volledige cytogenetische respons van meer dan 0,85), is er een kans van 0,200 om te concluderen dat dit niet het geval is (het doel van deze waarde was 0,200). Er moeten in totaal 78 patiënten worden ingeschreven, 13 in de eerste fase en 65 in de tweede fase. De Trial Advisory Committee (TAC) zal de opbouw en de status van de cytogenetische respons elke 3 maanden monitoren en zal de studie stoppen als het verlies van de CCgR respectievelijk meer dan 15,4% en 9,2% bedraagt ​​in de eerste en tweede fase.

Proeftijd Proeftijd is 12 maanden. Daarna worden alle patiënten voor onbepaalde tijd gevolgd door standaard hematologische, cytogenetische en moleculaire criteria.