Intermitterende imatinib-behandling ved kronisk myeloid leukemi og Philadelphia-kromosompasienter (Ph+CML) som oppnådde en fullstendig cytogenetisk respons (CCgR) på standard imatinib-terapi (INTERIM0407)

Mål: Målet med studien er å undersøke om den fullstendige cytogenetiske responsen (CCgR) som er oppnådd med standard (daglig administrering) Imatinib (IM) terapi kan opprettholdes med samme dose IM gitt intermitterende (INTERIM). For formålet med denne studien betyr begrepet "standard IM-terapi" daglig administrering av IM i en hvilken som helst dose mellom 300 og 800 mg, mens "intermitterende IM-behandling" (INTERIM) er definert som den samme daglige dosen av IM gitt en måned på/en måned fri .

Hovedmålet med studien er å evaluere andelen pasienter som forblir i CCgR med INTERIM gitt i ett år.

Studiedesign: Denne studien er en åpen, multisenter, fase II-studie av INTERIM for vedlikehold av CCgR.

Studiepopulasjon: Eldre pasienter (minst 65 år) med Ph+ CML og med stabil CCgR etter minst 2 år med standard (daglig administrering) IM-behandling

Behandlingsplan STUDIEMEDEL: Imatinib er registrert som Glivec av Novartis Pharma Italia for behandling av pasienter med Ph+ CML i alle faser (CP og AP/BP).

DOSSE OG TIDSPLAN: Imatinib (Glivec) gis i samme daglige dose som ble gitt på tidspunktet for registreringen ved følgende periodiske skjema:

• 1 uke på / 1 uke fri den 1. måneden (uke 1-4)
• 2 uker på / 2 uker fri for 2. og 3. måned (uke 5-12)
• 1 måned på / 1 måned fri fra den 4. måneden etterpå (uke 13 på)

BEHANDLINGSVARIGHET: Studiet har en varighet på 12 måneder. Etter 12 måneder med intermitterende dose av IM (INTERIM) anbefales pasientene som er i kontinuerlig CCgR å fortsette studiebehandlingsdosen (INTERIM), men kan gå tilbake til daglig dose før studien. Oppfølging er nødvendig på ubestemt tid for alle pasienter.

Effekt Den primære effektvariabelen for intermitterende dose av IM (INTERIM) måles ved andelen pasienter som opprettholder en stabil CCgR over hele studieperioden (12 måneder). For formålet med denne studien vil overvåkingen av den cytogenetiske responsen (CgR) status bli evaluert ved fluorescens-in-situ-hybridisering (FISH) av interfase perifere blodceller (molekylær cytogenetisk analyse)

OFF BEHANDLING HENDELSER

Pasienter går ut av studien i tilfelle feil:

• Tap av CCgR
• Tap av CHR
• Progresjon til AP/BP eller i tilfelle:
• Pasientens avslag
• Dokumentasjon av alvorlige bivirkninger (SAE)
• Protokollbrudd

TERAPEUTISKE ANBEFALINGER AV BEHANDLING

• Ved tap av CCgR

  • intermitterende dose av IM (INTERIM) må STOPPES
  • evaluering av ytterligere cytogenetiske abnormiteter (ACA) ved konvensjonell (morfologisk) cytogenetikk må utføres
  • mutasjonsanalyse av BCR-ABL-transkripsjon må kontrolleres
  • og IM standardbehandling før studien (daglig doseadministrasjon) må GJEPPTA

• Ved tap av CHR eller sykdomsprogresjon til AP/BP

  • intermitterende dose av IM (INTERIM) må STOPPES
  • og det anbefales å gå over til tilgjengelige undersøkelsesbehandlinger, basert på cytogenetiske og molekylære data
• Ved SAE: det anbefales å avbryte IM for alltid
• Ved avslag eller brudd på protokollen: Det anbefales å gå tilbake til IM-dose før studien

Samtidig behandling Alle pasienter som er registrert i denne studien har allerede blitt behandlet med IM i minimum 2 år. Derfor forventes det at problemene rundt samtidig behandling allerede er vurdert og at utrederne og pasientene er kjent med dem. Det er imidlertid lurt å minne om at IM er en konkurrerende hemmer av CYP2D6 og CYP3A4/5. Interaksjoner er mulig når IM administreres med legemidler hvis metabolisme er avhengig av eller som a1ter nivåer av disse P450 cytokrom isoenzymene. Når legemidler klassifisert som 'substrater' administreres samtidig med IM, er det potensial for høyere konsentrasjoner av 'substratet'. Når IM administreres samtidig med forbindelser klassifisert som 'hemmere', er økte plasmakonsentrasjoner av Imatinib det potensielle resultatet. Spesiell oppmerksomhet rettes mot den potensielle interaksjonen mellom IM og acetaminophen, antikoagulantia (spesielt warfarin) og antikonvulsiva.

Besøksplan, vurderinger og oppfølging

• Klinisk evaluering og fysisk undersøkelse, inkludert høyde, vekt, vitale tegn og andre relevante funn vil bli vurdert ved påmeldingstidspunktet (baseline) og hver 3. måned i løpet av studien (12 måneder).
• Hjertefunksjonsvurdering vil bli utført ved ekkokardiografi ved baseline, og ved slutten av studien.
• Blodtelling inkludert Hb, Plt telling, WBC og differensial vil bli utført ved baseline og vil bli overvåket hver 3. måned under studien.
• Serumkjemi, inkludert BUN, kreatinin, AST, ALT, ALP, bilirubin, Ca, P, K og Mg, total proteinkonsentrasjon og elektroforetisk profil, IgG, IgA, IgM konsentrasjon vil bli utført ved baseline og hver 3. måned under studien.

• Status for cytogenetisk respons (CgR) må evalueres ved baseline og hver 3. måned under studien

  • Ved baseline (BL) må statusen for cytogenetisk respons (CgR) evalueres ved konvensjonell (morfologisk) OG ved molekylær cytogenetisk (FISH) analyse.
  • Overvåkingen av den cytogenetiske responsen (CgR) status (måned 3, 6, 9 og 12) vil kun bli evaluert ved Fluorescence-in-situ-hybridisering (FISH) av interfase perifere blodceller (se avsnitt 11.1 side 19). FISH har den potensielle fordelen av å i) evaluere mange flere celler og bruke perifert blod i stedet for marg, ii) redusere manglende informasjon ved konvensjonell morfologisk evaluering av margcelle-metafaser, iii) forbedre pasientens etterlevelse for cytogenetisk overvåking.
  • Hvis FISH dokumenterer en variasjon av basisverdien på mer enn 1 %, kontroller igjen CgR ved en ny FISH-analyse etter 1 måned
  • Hvis den andre FISH-analysen bekrefter en variasjon av grunnlinjeverdien på mer enn 1 %, må konvensjonell cytogenetikk ved evaluering av margcelle-metafaser utføres for å bekrefte det cytogenetiske responstapet (CgR-tap) og for å sjekke for ytterligere cytogenetiske abnormiteter (ACA)
• Kvantitativ molekylær vurdering av BCR-ABL-transkript ved RQ-PCR på perifer blodprøve skal utføres ved baseline og hver 3. måned under studien.
• Mutasjonsanalyse må utføres i tilfelle tap av CCgR på margceller.
• Oppfølging er nødvendig på ubestemt tid for alle pasienter etter standard hematologiske, cytogenetiske og molekylære kriterier.

Prøvestørrelse Denne studien er designet i henhold til den optimale Simons to-trinns prosedyre, basert på data om de årlige frekvensene av behandlingssvikt rapportert hos 454 pasienter som mottok IM i den multisenter, åpne, fase III randomiserte internasjonale studien IRIS. Det optimale to-trinnsdesignet for å teste nullhypotesen om at P<= 0,850 versus alternativet at P>= 0,950 har en forventet utvalgsstørrelse på 33,7 og en sannsynlighet for tidlig avslutning på 0,602. Hvis INTERIM-regimet ikke er effektivt (i betydningen å opprettholde en fullstendig cytogenetisk respons mindre enn 0,85), er det 0,049 sannsynlighet for å konkludere med at det er det (målet for denne verdien var 0,050). Hvis INTERIM-regimet er effektivt (i betydningen å opprettholde en fullstendig cytogenetisk respons mer enn 0,85), er det 0,200 sannsynlighet for å konkludere med at det ikke er det (målet for denne verdien var 0,200). Totalt 78 pasienter må registreres, 13 i første stadium og 65 i andre stadium. Trial Advisory Committee (TAC) vil overvåke akkumulering og cytogenetisk responsstatus hver 3. måned og vil stoppe studien hvis tapet av CCgR er mer enn 15,4 % og 9,2 % i henholdsvis første og andre fase.

Prøvetid Prøvetiden er 12 måneder. Deretter følges alle pasienter av standard hematologiske, cytogenetiske og molekylære kriterier, på ubestemt tid.