Прерывистое лечение иматинибом у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом и филадельфийской хромосомой (Ph+CML), достигших полного цитогенетического ответа (CCgR) на стандартную терапию иматинибом (INTERIM0407)

Цель: Цель исследования — выяснить, можно ли поддерживать полный цитогенетический ответ (CCgR), который был достигнут при стандартной (ежедневное введение) терапии иматинибом (IM) при той же дозе IM, вводимой с перерывами (INTERIM). Для целей данного исследования термин «стандартная внутримышечная терапия» означает ежедневное введение внутримышечной дозы в любой дозе от 300 до 800 мг, тогда как «прерывистое внутримышечное лечение» (INTERIM) определяется как та же суточная доза внутримышечного введения, принимаемая один раз. месяц вкл/один месяц выкл.

Основной целью исследования является оценка доли пациентов, которые остаются в CCgR с INTERIM, введенным в течение одного года.

Дизайн исследования. Это открытое многоцентровое исследование II фазы INTERIM для поддержания CCgR.

Исследуемая популяция: пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) с Ph+ ХМЛ и стабильной ХМЛ после не менее 2 лет стандартной (ежедневной) внутримышечной терапии.

План лечения ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПРЕПАРАТ: Иматиниб зарегистрирован как Гливек компанией Novartis Pharma Italy для лечения пациентов с Ph+ ХМЛ в любой фазе (ХП и ОП/БП).

ДОЗИРОВКА И СПИСОК ПРИЕМА. Иматиниб (Гливек) назначают в той же суточной дозе, что и на момент регистрации, по следующей прерывистой схеме:

• 1 неделя занятий / 1 неделя отдыха в течение 1-го месяца (недели 1-4)
• 2 недели на / 2 недели на 2-й и 3-й месяц (недели 5-12)
• 1 месяц / 1 месяц перерыва с 4-го месяца после этого (недели 13)

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ: Исследование длится 12 месяцев. После 12 месяцев прерывистого внутримышечного введения (INTERIM) пациентам, находящимся в непрерывном CCgR, рекомендуется продолжать прием исследуемой дозы (INTERIM), но они могут вернуться к суточной дозе, которая была до начала исследования. Последующее наблюдение требуется на неопределенный срок для всех пациентов.

Эффективность Первичная переменная эффективности прерывистого внутримышечного введения (INTERIM) измеряется долей пациентов, у которых сохраняется стабильный CCgR в течение всего периода исследования (12 месяцев). Для целей данного исследования мониторинг статуса цитогенетического ответа (CgR) будет оцениваться с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) интерфазных клеток периферической крови (молекулярный цитогенетический анализ).

ВЫКЛ ЛЕЧЕНИЕ СОБЫТИЯ

Пациенты выбывают из исследования в случае неудачи:

• Потеря CCgR
• Потеря ЧСС
• Переход к AP/BP или в случае:
• Отказ пациента
• Документирование серьезных нежелательных явлений (SAE)
• Нарушение протокола

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

• В случае потери CCgR

  • прерывистая доза в/м (ПРОМЕЖУТОЧНАЯ) должна быть ПРЕКРАЩЕНА
  • необходимо провести оценку дополнительных цитогенетических аномалий (ACA) с помощью традиционной (морфологической) цитогенетики.
  • необходимо проверить мутационный анализ транскрипта BCR-ABL
  • и предисследованная стандартная внутримышечная терапия (введение суточной дозы) должна быть ВОЗОБНОВЛЕНА.

• В случае потери CHR или прогрессирования заболевания до AP/BP

  • прерывистая доза в/м (ПРОМЕЖУТОЧНАЯ) должна быть ПРЕКРАЩЕНА
  • и рекомендуется перейти к экспериментальным доступным методам лечения, основанным на цитогенетических и молекулярных данных.
• В случае SAE: рекомендуется навсегда прекратить IM
• В случае отказа или нарушения протокола: рекомендуется вернуться к внутримышечной дозе перед исследованием.

Сопутствующее лечение Все пациенты, включенные в данное исследование, уже получали внутримышечное лечение в течение как минимум 2 лет. Поэтому ожидается, что проблемы, связанные с сопутствующим лечением, уже рассмотрены и что исследователи и пациенты знакомы с ними. Однако следует напомнить, что ИМ является конкурентным ингибитором CYP2D6 и CYP3A4/5. Взаимодействия возможны при внутримышечном введении с препаратами, метаболизм которых зависит от уровня этих изоферментов цитохрома Р450 или влияет на их уровень. Когда препараты, классифицируемые как «субстраты», вводят совместно с внутримышечно, существует вероятность более высоких концентраций «субстрата». Когда в/м вводят совместно с соединениями, классифицируемыми как «ингибиторы», потенциальным результатом является повышение концентрации иматиниба в плазме. Особое внимание обращено на потенциальное взаимодействие между ИМ и ацетаминофеном, антикоагулянтами (особенно варфарином) и противосудорожными средствами.

График посещений, оценки и последующие действия

• Клиническая оценка и физикальное обследование, включая рост, вес, основные показатели жизнедеятельности и другие соответствующие данные, будут оцениваться во время регистрации (исходный уровень) и каждые 3 месяца в течение исследования (12 месяцев).
• Оценка сердечной функции будет проводиться с помощью эхокардиографии в начале и в конце исследования.
• Анализ крови, включая количество Hb, Plt, количество лейкоцитов и дифференциал, будет выполняться на исходном уровне и будет контролироваться каждые 3 месяца в течение исследования.
• Химический анализ сыворотки, включая азот мочевины, креатинин, АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубин, Ca, P, K и Mg, концентрацию общего белка и электрофоретический профиль, концентрацию IgG, IgA, IgM будут выполнять исходно и каждые 3 месяца в ходе исследования.

• Статус цитогенетического ответа (CgR) необходимо оценивать исходно и каждые 3 месяца в ходе исследования.

  • На исходном уровне (BL) статус цитогенетического ответа (CgR) должен быть оценен с помощью обычного (морфологического) И молекулярно-цитогенетического (FISH) анализа.
  • Мониторинг состояния цитогенетического ответа (CgR) (месяцы 3, 6, 9 и 12) будет оцениваться только с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) интерфазных клеток периферической крови (см. раздел 11.1 на стр. 19). FISH имеет потенциальное преимущество: i) оценка гораздо большего количества клеток и использование периферической крови вместо костного мозга, ii) сокращение недостающей информации за счет обычной морфологической оценки метафаз клеток костного мозга, iii) улучшение соблюдения пациентами режима цитогенетического мониторинга.
  • Если FISH документирует отклонение исходного значения более чем на 1%, снова проверьте CgR с помощью второго анализа FISH через 1 месяц.
  • Если второй анализ FISH подтверждает отклонение исходного значения более чем на 1%, необходимо провести обычную цитогенетику путем оценки метафаз клеток костного мозга, чтобы подтвердить потерю цитогенетического ответа (потерю CgR) и проверить наличие дополнительных цитогенетических аномалий (ACA).
• Количественная молекулярная оценка транскрипта BCR-ABL с помощью RQ-PCR в образце периферической крови проводится в начале исследования и каждые 3 месяца в ходе исследования.
• Мутационный анализ необходимо проводить в случае потери CCgR на клетках костного мозга.
• Последующее наблюдение требуется на неопределенный срок для всех пациентов по стандартным гематологическим, цитогенетическим и молекулярным критериям.

Размер выборки Это исследование было разработано в соответствии с оптимальной двухэтапной процедурой Саймона, основанной на данных о годовой частоте неудач лечения, зарегистрированных у 454 пациентов, получавших ИМ в многоцентровом открытом рандомизированном международном исследовании III фазы IRIS. Оптимальный двухэтапный план для проверки нулевой гипотезы о P<= 0,850 по сравнению с альтернативой P>= 0,950 имеет ожидаемый размер выборки 33,7 и вероятность досрочного завершения 0,602. Если режим INTERIM не эффективен (в смысле поддержания полного цитогенетического ответа менее 0,85), существует вероятность 0,049 сделать вывод, что он эффективен (целевое значение для этого значения составляло 0,050). Если режим INTERIM эффективен (в смысле поддержания полного цитогенетического ответа более 0,85), существует вероятность 0,200 сделать вывод, что это не так (целевое значение этого значения составляло 0,200). Всего должно быть включено 78 пациентов, 13 на первом этапе и 65 на втором этапе. Консультативный комитет по испытаниям (TAC) будет контролировать накопление и статус цитогенетического ответа каждые 3 месяца и остановит исследование, если потеря CCgR составит более 15,4% и 9,2% на первом и втором этапе соответственно.

Испытательный срок Испытательный срок составляет 12 месяцев. После этого всем пациентам проводят стандартные гематологические, цитогенетические и молекулярные критерии на неопределенный срок.