神経内分泌がんに対するカペシタビンとテモゾロミド

神経内分泌腫瘍 (NET) は、すべて神経内分泌細胞に由来する関連する腫瘍のグループを含むように、時間をかけて進化してきた分類です。 このグループには、カルチノイド腫瘍、膵臓内分泌腫瘍 (PET)、カテコールアミン分泌腫瘍 (例: 褐色細胞腫）、甲状腺髄様癌および小細胞肺癌。 カルチノイド腫瘍は主にセロトニン産生腸クロム親和性細胞に由来し、消化管 (67.5%) および気管支肺系 (25.3%) で最も頻繁に発生します。 膵内分泌腫瘍 (PET) は、数種類の膵島細胞から発生し、インスリノーマ、ソマトスタチノーマ、またはグルカゴノーマとして現れます。 NET は、血漿ホルモンの上昇と内分泌症状が発生するかどうかによって決定されるように、機能的または非機能的として広く分類されます。 NET は 2 つのグループに分類されます。1) 急速に増殖する未分化小細胞がん (小細胞肺がんや消化管の小細胞がんなど)、および 2) 増殖が遅く、より分化した NET (カルチノイドや PET など)。

合計すると、推定 12,000 ～ 15,000 例の NET (小細胞癌を除く) が米国で毎年診断されています。 カルチノイド単独の発生率は、米国では 100,000 人あたり 2 人と推定されています (5,400 症例/年/米国)。 PET はあまり一般的ではなく、米国では年間約 1,000 件の新規症例があります。 カルチノイドと PET は、外科的切除によって治癒する可能性があります。限局性カルチノイド患者の 5 年生存率は 78.2% です。 しかし、これらの腫瘍はしばしば成長が鈍く、患者はしばしば切除不能または転移性疾患を呈します (全症例の 80%)。 カルチノイド症候群に代表されるように、疾患に伴う可能性のあるホルモン症状は、これらの患者の管理を複雑にします。 ホルモン療法、すなわちオクトレオチドは、症状を緩和するために使用され、それ自体で 1 ～ 5% の応答率があると報告されています。 転移性疾患は、予後が著しく悪いことに関連しています。内臓転移のあるカルチノイド患者の 5 年生存率は 38.5% です。 小細胞肺癌の治療におけるシスプラチンとエトポシドの組み合わせの有効性に基づいて、これらの薬剤は膵島細胞腫瘍およびカルチノイドの治療において研究されてきました。 一般に、エトポシド-シスプラチンレジメンは、成長の遅い差別化された NET グループの応答率が低く、平均応答率は 7 ～ 10% です。 さらに、これらのシスプラチン - エトポシドレジメンは、頻繁な重度の好中球減少症、耳毒性、神経毒性、および腎毒性を含む重大な毒性と関連しています。

低分化型および高分化型 PET を含む、転移性または切除不能な進行性膵島細胞腫瘍の患者を対象とした東部共同腫瘍学グループ (ECOG) の試験では、ストレプトゾシンとドキソルビシンのレジメンは、ストレプトゾシンの併用よりも有意に優れた客観的奏効率を示したおよびフルオロウラシル (69 対 45%、p=0.05)。 この研究では、腫瘍塊の退行、肝腫大を引き起こす悪性腫瘍の退行、または過剰なホルモン産生の減少を含む客観的反応の定義を使用しました。 また、ストレプトゾシン-ドキソルビシンは、腫瘍進行までの時間の中央値および全生存期間の中央値に関して、ストレプトゾシン-フルオロウラシルよりも有意に優れていました (2.2 対 1.4 年、p=0.004)。 しかし、どちらのストレプトゾシンベースのレジメンにも重大な毒性が関連しており、いずれかのアームの約 80% が 1 サイクルあたりストレプトゾシンの 5 日間のコース全体にわたって嘔吐を経験していました。 さらに、ストレプトゾシン-フルオロウラシルを投与された患者の 25% でグレード 3/4 の白血球減少症が発生し、敗血症を合併した白血球減少症に続発する治療関連死が 1 例ありました。 特に、ストレプトゾシンには重大な腎毒性があり、重大なタンパク尿を引き起こします。 したがって、ストレプトゾシンベースの組み合わせの有効性が疑わしいことと、関連する重大な毒性により、分化したNETの治療における細胞毒性化学療法の役割が制限されています。

研究室では、研究者らは、5-フルオロウラシル (5-FU) の経口プロドラッグであるカペシタビン (5-DFUR) とテモゾロミドが、2 つのヒト NET 細胞株におけるアポトーシスの誘導に相乗的であることを発見しました。 関連するメカニズムと経路は調査中ですが、カペシタビン暴露の終了時にテモゾロミドが NET 細胞株に暴露されることが相乗効果にとって重要であることがわかりました。 チームは、テモゾロミドとカペシタビンの組み合わせが効果的なレジメンであることが証明されると考えています。 私たちの仮説は、DNA への 5-FdUTP の取り込みと、5-FdUMP を介したチミジル酸シンターゼの阻害によるチミジン プールの減少によってカペシタビンによって誘発される DNA 損傷は、O6-アルキルグアニルの修復活性を低下させることによって、アルキル化剤としてのテモゾロミドの効果を相乗的に増強するというものです。 -アルキル-トランスフェラーゼ (O6-AGAT)。 O6-AGAT は、テモゾロミド アルキル化基をグアニンから除去する DNA 修復酵素です。 テモゾロミドの 5 日間のレジメンは、O6-AGAT を介した DNA 修復の自殺不活化につながる直接結合によって O6-AGAT レベルを低下させるために不可欠です。 これにより、テモゾロミドの 23 日後に O6-AGAT が飽和し、投与の最後の 23 日間で DNA のアルキル化が誘導され、それによってアポトーシスが誘導されます。 研究者らは、以前に 5-FU に暴露された細胞は、テモゾロミドによるアポトーシスの誘導に対してより敏感であることを発見しました。

研究者が NET の新しいレジメンの合成に発展させたもう 1 つの根本的な理論的根拠と仮説は、細胞質分裂と p53 に基づいています。 NET は特徴的に非常に成長が遅いが致命的な癌であり、それらの大多数は野生型 p53 を持っています。 したがって、それらの薬剤耐性はおそらく、野生型 p53 の状態による変異 p53 の原因に基づくのではなく、細胞質分裂が遅いことに基づくものと思われます。 G0 期の長い間隔で成長の遅い腫瘍を殺す最良の方法は、親油性アルキル化剤 (すなわち Temodar) および Xeloda などの代謝拮抗物質への継続的な曝露または 5-FU の持続注入の利用。 Xeloda の半減期は 11 時間なので、q 12 時間の投薬は連続注入とほぼ同等です。 研究者は、仮説が正しく、薬理学的および細胞周期の原則に十分に基づいていると信じています.

研究者はこれまでに、カペシタビンのコースの最後の 5 日間にテモゾロミド 150～200 mg/m2 を投与し、合計 1500 mg/m2/日/PO のカペシタビンを 14 日間投与した 10 人の患者のパイロット経験を持っています。 進行性分化型NETの最初の10人の患者全員が劇的な症状の痛みの軽減と腫瘍マーカーの少なくとも75％の減少を示しました. 5人の患者は転移性カルチノイドを有し、5人は転移性膵NETを有していた。 すべての患者は進行性の肝転移を有し、10 人の患者全員が長時間作用型ソマトスタチンによるオクトレオチド治療に失敗し、7/10 の患者は以前の化学療法レジメンに失敗していました。 1 人のカルチノイド患者は、手術によって完全奏効 (CR) が証明され、現在、手術と化学療法から 22 か月間、腫瘍の再発はありません。 3 人の患者は部分奏効 (PR) を示し、1 人の患者は肝転移で軽度の奏効 (MR) を示しました。 他の 2 人の患者は、治療中に 6 か月と 8 か月の間、安定した疾患 (SD) を経験しました。 CT または MRI スキャン (CR、PR、および MR) によって証明された全体的な反応率は、現在までに 50% です。 全体として、このラボベースのレジメンの臨床的利点は、7/10 の患者 (CR、PR、MR、および SD) で発生しました。 毒性はすべて軽度であり、グレード 2 の骨髄抑制を超えるものはありません。 テモゾロミド治療中のグレード12の吐き気を除いて、入院、合併症、または副作用はありませんでした。 したがって、この研究では、この疾患におけるこれら 2 つの薬剤の役割を評価しようとしています。