Capecitabin og temozolomid til neuroendokrine kræftformer

Neuroendokrin tumor (NET) er en klassifikation, der har udviklet sig over tid til at omfatte en gruppe af beslægtede tumorer, som alle stammer fra neuroendokrine celler. Denne gruppe omfatter carcinoide tumorer, pancreas endokrine tumorer (PET'er), katekolamin-udskillende tumorer (f.eks. fæokromocytomer), medullært karcinom i skjoldbruskkirtlen og småcellet lungekræft. Carcinoide tumorer er for det meste afledt af serotonin-producerende enterochromaffinceller, der forekommer hyppigst i mave-tarmkanalen (67,5 %) og bronkopulmonalsystemet (25,3 %). Endokrine tumorer i bugspytkirtlen (PET'er) opstår fra de forskellige typer pancreas-ø-celler, som manifesterer sig som insulinomer, somatostatinomer eller glucagonomer. NET'er er bredt klassificeret som funktionelle eller ikke-funktionelle, afhængigt af om plasmahormonforhøjelse og endokrine symptomer forekommer. NET'er er klassificeret i to grupper: 1) hurtigt voksende anaplastiske småcellede kræftformer såsom småcellet lungekræft og småcellet karcinom i mave-tarmkanalen og 2) langsomt voksende, mere differentierede NET'er såsom carcinoid og PET.

I alt anslås 12.000 - 15.000 tilfælde af NET'er (småcellede carcinomer ikke medregnet) årligt i USA. Forekomsten af ​​carcinoide tumorer alene anslås til at være 2 pr. 100.000 i USA (5.400 tilfælde/år/USA). PET'er er mindre almindelige, med omkring 1.000 nye tilfælde om året i USA. Carcinoider og PET'er kan potentielt helbredes ved kirurgisk resektion; 5-års overlevelsesraten hos patienter med lokaliseret carcinoid er 78,2 %. Disse tumorer er dog ofte indolente i deres vækst, og patienter har ofte uoperabel eller metastatisk sygdom (80 % af alle tilfælde). De hormonelle symptomer, der kan ledsage deres sygdom, som eksemplificeret ved carcinoid syndrom, komplicerer behandlingen af ​​disse patienter. Hormonbehandling, nemlig octreotid, bruges til at lindre symptomer og er blevet rapporteret at have en responsrate på 1-5 % af sig selv. Metastatisk sygdom er forbundet med betydeligt dårligere prognose; carcinoidpatienter med viscerale metastaser har en 5-års overlevelsesrate på 38,5 %. Baseret på effektiviteten af ​​kombinationen af ​​cisplatin og etoposid til behandling af småcellet lungecancer er disse midler blevet undersøgt i behandlingen af ​​bugspytkirtel-øcelletumorer og carcinoider. Generelt har etoposid-cisplatin-regimer dårlige responsrater for den langsomt voksende, differentierede NET-gruppe med en gennemsnitlig responsrate på 7-10 %. Desuden er disse cisplatin-etoposid-kure blevet forbundet med signifikant toksicitet, herunder hyppig alvorlig neutropeni, ototoksicitet, neurotoksicitet og nefrotoksicitet.

Et Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-forsøg med patienter med metastatiske eller ikke-operable progressive pancreas-ø-celletumorer, inklusive dårligt og veldifferentierede PET'er, viste, at et regime med streptozocin og doxorubicin havde en signifikant overlegen objektiv responsrate sammenlignet med en kombination af streptozocin og fluorouracil (69 versus 45 %, p=0,05). Undersøgelsen brugte en definition for objektiv respons, der inkluderede regression af tumormassen, regression af malign tumor, der forårsager hepatomegali eller en reduktion i overdreven hormonproduktion. Streptozocin-doxorubicin var også signifikant bedre end streptozocin-fluorouracil med hensyn til median tid til tumorprogression og median samlet overlevelse (2,2 versus 1,4 år, p=0,004). Imidlertid var signifikant toksicitet forbundet med begge streptozocin-baserede regimer, hvor omkring 80 % i begge arme oplevede opkastning, der varede i hele 5-dages forløbet af streptozocin pr. cyklus. Derudover forekom grad 3/4 leukopeni hos 25 % af patienterne, som fik streptozocin-fluorouracil, med et behandlingsrelateret dødsfald sekundært til leukopeni kompliceret af sepsis. Især har streptozocin betydelig nyretoksicitet, hvilket forårsager betydelig proteinuri. Således har den tvivlsomme effektivitet af streptozocin-baserede kombinationer og den betydelige associerede toksicitet begrænset rollen af ​​cytotoksisk kemoterapi i behandlingen af ​​differentierede NET'er.

I laboratoriet har efterforskerne fundet ud af, at capecitabin (5-DFUR), et oralt pro-lægemiddel til 5-fluorouracil (5-FU), og temozolomid var synergistiske til induktion af apoptose i 2 humane NET-cellelinjer. Mekanismen og de involverede veje er under undersøgelse, men det viste sig at være vigtigt for synergismen, at temozolomid udsættes for NET-cellelinjerne under slutningen af ​​capecitabineksponeringen. Holdet mener, at kombinationen af ​​temozolomid og capecitabin vil vise sig at være et effektivt regime. Vores hypotese er, at DNA-skaden induceret af capecitabin ved inkorporering af 5-FdUTP i DNA og reduktion af thymidin-pools ved hæmning af thymidylatsyntase via 5-FdUMP vil synergistisk forstærke virkningen af ​​temozolomid som en alkylator ved at reducere reparationsaktiviteten af ​​O6-alkyl. -alkyl-transferase (06-AGAT). O6-AGAT er et DNA-reparationsenzym, som fjerner temozolomid-alkylerede grupper fra guanin. Et 5-dages regime med temozolomid er afgørende for at reducere O6-AGAT-niveauer ved direkte binding, hvilket fører til en selvmordsinaktivering af O6-AGAT-medieret DNA-reparation. Dette mætter O6-AGAT efter 23 dages temozolomid, hvilket gør det muligt for de sidste 23 dages dosering at inducere alkylering af DNA og derved inducere apoptose. Forskerne fandt, at celler med tidligere eksponering for 5-FU var mere følsomme over for induktion af apoptose af temozolomid.

En anden grundlæggende begrundelse og hypotese, som efterforskerne har udviklet til syntesen af ​​et nyt regime for NET, er baseret på cytokinetik og p53. NET er karakteristisk meget langsomt voksende, men dog dødelige, kræftformer, hvor langt størstedelen af ​​dem har vildtype p53. Derfor er deres lægemiddelresistens sandsynligvis ikke baseret på mutationelle p53-årsager på grund af vildtype-p53-status, men snarere på deres langsomme cytokinetik. Den bedste måde at dræbe langsomt voksende tumorer med et langt interval i G0-fasen er med lipofile alkylatorer (dvs. Temodar) og ved at bruge kontinuerlig eksponering for antimetabolitter såsom Xeloda eller kontinuerlig infusion 5-FU. Xelodas halveringstid er 11 timer, så q 12 timers dosering svarer nogenlunde til kontinuerlig infusion. Forskerne mener, at hypotesen er korrekt og velfunderet i farmakologiske og cellecyklusprincipper.

Forskerne har til dato piloterfaring med ti patienter, der fik capecitabin, i alt 1500 mg/m2/dag/PO, i fjorten dage, med temozolomid 150-200 mg/m2 givet på de sidste fem dage af deres capecitabin-behandling. Alle vores første 10 patienter med progressiv, differentieret NET har haft dramatisk symptomatisk smertelindring og mindst 75 % reduktion i deres tumormarkører. Fem patienter havde metastatisk carcinoid og 5 havde metastatisk pancreas NET. Alle patienter havde progressive levermetastaser, alle 10 patienter havde svigtet octreotidbehandling med langtidsvirkende somatostatin, og 7/10 havde svigtet tidligere kemoterapiregimer. En carcinoidpatient havde et komplet respons (CR) bevist ved operation og er nu uden nogen form for tumortilbagefald 22 måneder ude fra operation og kemoterapi. Tre patienter havde et partielt respons (PR), og en patient havde et mindre respons (MR) i deres levermetastaser. To andre patienter oplevede stabil sygdom (SD) i 6 og 8 måneder, mens de var i behandling. Den samlede responsrate bevist ved CT- eller MR-scanninger (CR, PR og MR) er 50 % til dato. Samlet set forekom kliniske fordele ved dette laboratoriebaserede regime hos 7/10 patienter (CR, PR, MR og SD). Toksiciteter har alle været mindre med ingen over grad 2 myelosuppression. Der var ingen indlæggelser eller komplikationer eller bivirkninger undtagen grad 12 kvalme under temozolomidbehandling. Derfor søger undersøgelsen at evaluere disse to lægemidlers rolle i denne sygdom.