Capecitabin og temozolomid for nevroendokrine kreftformer

Nevroendokrin svulst (NET) er en klassifisering som har utviklet seg over tid til å inkludere en gruppe beslektede svulster som alle stammer fra nevroendokrine celler. Denne gruppen inkluderer karsinoide svulster, endokrine svulster i bukspyttkjertelen (PET), katekolamin-utskillende svulster (f. feokromocytomer), medullært karsinom i skjoldbruskkjertelen og småcellet lungekreft. Karsinoide svulster er for det meste avledet fra serotoninproduserende enterokromaffinceller, og forekommer hyppigst i mage-tarmkanalen (67,5 %) og bronkopulmonalsystemet (25,3 %). Endokrine svulster i bukspyttkjertelen (PET) oppstår fra flere typer pankreasøyceller, som manifesterer seg som insulinomer, somatostatinomer eller glukagonomer. NET-er er bredt klassifisert som funksjonelle eller ikke-funksjonelle, avhengig av om plasmahormonforhøyelse og endokrine symptomer oppstår. NET er klassifisert i to grupper: 1) raskt voksende anaplastiske småcellekreft som småcellet lungekreft og småcellet karsinomer i GI-kanalen og 2) saktevoksende, mer differensierte NET som karsinoid og PET.

Totalt diagnostiseres anslagsvis 12 000 - 15 000 tilfeller av NET (ikke medregnet småcellekarsinomer) i USA årlig. Forekomsten av karsinoide svulster alene er estimert til å være 2 per 100 000 i USA (5 400 tilfeller/år/USA). PET-er er mindre vanlige, med rundt 1000 nye tilfeller per år i USA. Karsinoider og PET-er kan potensielt kureres ved kirurgisk reseksjon; 5-års overlevelsesraten hos pasienter med lokalisert karsinoid er 78,2 %. Imidlertid er disse svulstene ofte indolente i veksten, og pasienter har ofte uopererbar eller metastatisk sykdom (80 % av alle tilfeller). De hormonelle symptomene som kan følge med sykdommen deres, som eksemplifisert ved karsinoidsyndrom, kompliserer behandlingen av disse pasientene. Hormonell terapi, nemlig oktreotid, brukes til å lindre symptomer og har blitt rapportert å ha en responsrate på 1-5 % av seg selv. Metastatisk sykdom er assosiert med betydelig dårligere prognose; karsinoidpasienter med viscerale metastaser har en 5-års overlevelse på 38,5 %. Basert på effekten av kombinasjonen av cisplatin og etoposid ved behandling av småcellet lungekreft, har disse midlene blitt utforsket i behandlingen av bukspyttkjerteløycelletumorer og karsinoider. Generelt har etoposid-cisplatin-regimer dårlige responsrater for den saktevoksende, differensierte NET-gruppen med en gjennomsnittlig responsrate på 7-10 %. Videre har disse cisplatin-etoposid-regimene vært assosiert med betydelig toksisitet, inkludert hyppig alvorlig nøytropeni, ototoksisitet, nevrotoksisitet og nefrotoksisitet.

En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) studie av pasienter med metastatiske eller uoperable progressive bukspyttkjerteløycelletumorer, inkludert dårlig og godt differensierte PET-er, viste at et regime med streptozocin og doksorubicin hadde en betydelig overlegen objektiv responsrate sammenlignet med en kombinasjon av streptozocin og fluorouracil (69 versus 45 %, p=0,05). Studien brukte en definisjon for objektiv respons som inkluderte regresjon av tumormassen, regresjon av ondartet svulst som forårsaker hepatomegali eller en reduksjon i overdreven hormonproduksjon. Streptozocin-doksorubicin var også signifikant bedre enn streptozocin-fluorouracil når det gjelder median tid til tumorprogresjon og median total overlevelse (2,2 versus 1,4 år, p=0,004). Imidlertid var signifikant toksisitet assosiert med begge streptozocin-baserte regimer med omtrent 80 % i begge armene som opplevde oppkast som varte gjennom hele den 5-dagers behandling med streptozocin per syklus. I tillegg forekom grad 3/4 leukopeni hos 25 % av pasientene som fikk streptozocin-fluorouracil, med ett behandlingsrelatert dødsfall sekundært til leukopeni komplisert av sepsis. Spesielt har streptozocin betydelig nyretoksisitet som forårsaker betydelig proteinuri. Dermed har den tvilsomme effekten av streptozocin-baserte kombinasjoner og den betydelige assosierte toksisiteten begrenset rollen til cytotoksisk kjemoterapi i behandlingen av differensierte NET.

I laboratoriet har etterforskerne funnet at capecitabin (5-DFUR), et oralt prodrug for 5-fluorouracil (5-FU), og temozolomid var synergistiske for induksjon av apoptose i 2 humane NET-cellelinjer. Mekanismen og banene som er involvert er under undersøkelse, men det ble funnet å være viktig for synergismen at temozolomid eksponeres for NET-cellelinjene under slutten av capecitabineksponeringen. Teamet tror at kombinasjonen av temozolomid og capecitabin vil vise seg å være et effektivt kur. Vår hypotese er at DNA-skaden indusert av capecitabin ved inkorporering av 5-FdUTP i DNA og reduksjon av tymidinpooler ved inhibering av tymidylatsyntase via 5-FdUMP vil synergistisk potensere effekten av temozolomid som en alkylator ved å redusere reparasjonsaktiviteten til O6-alkyl. -alkyl-transferase (O6-AGAT). O6-AGAT er et DNA-reparasjonsenzym som fjerner temozolomid-alkylerte grupper fra guanin. Et 5-dagers regime med temozolomid er avgjørende for å redusere O6-AGAT-nivåer ved direkte binding som fører til en selvmordsinaktivering av O6-AGAT-mediert DNA-reparasjon. Dette metter O6-AGAT etter 23 dager med temozolomid, og lar dermed de siste 23 dagene med dosering indusere alkylering av DNA og derved indusere apoptose. Etterforskerne fant at celler med tidligere 5-FU-eksponering var mer følsomme for induksjon av apoptose av temozolomid.

En annen grunnleggende begrunnelse og hypotese som etterforskerne har utviklet til syntesen av et nytt regime for NET er basert på cytokinetikk og p53. NET er karakteristisk svært saktevoksende, men dødelige, kreftformer, og de fleste av dem har villtype p53. Derfor er deres medikamentresistens sannsynligvis ikke basert på mutasjonsp53-årsaker på grunn av villtype p53-status, men snarere på deres langsomme cytokinetikk. Den beste måten å drepe saktevoksende svulster med et langt intervall i G0-fasen er med lipofile alkylatorer (dvs. Temodar) og ved bruk av kontinuerlig eksponering for antimetabolitter som Xeloda eller kontinuerlig infusjon 5-FU. Xelodas halveringstid er 11 timer, så q 12 timers dosering tilsvarer omtrent kontinuerlig infusjon. Etterforskerne mener at hypotesen er riktig og godt forankret i farmakologiske og cellesyklusprinsipper.

Forskerne har hittil piloterfaring med ti pasienter som fikk kapecitabin, totalt 1500 mg/m2/dag/PO, i fjorten dager, med temozolomid 150-200 mg/m2 gitt de siste fem dagene av kapecitabinkuren. Alle våre første 10 pasienter med progressiv, differensiert NET har hatt dramatisk symptomatisk smertelindring og minst 75 % reduksjon i tumormarkørene deres. Fem pasienter hadde metastatisk karsinoid og 5 hadde metastatisk pankreas NET. Alle pasientene hadde progressive levermetastaser, alle 10 pasientene hadde mislykket oktreotidbehandling med langtidsvirkende somatostatin, og 7/10 hadde mislykket tidligere kjemoterapiregimer. En karsinoidpasient hadde en fullstendig respons (CR) påvist ved kirurgi og er nå uten svulst tilbake 22 måneder etter operasjon og kjemoterapi. Tre pasienter hadde en delvis respons (PR) og en pasient hadde en mindre respons (MR) i levermetastaser. To andre pasienter opplevde stabil sykdom (SD) i 6 og 8 måneder mens de var i behandling. Den totale responsraten påvist ved CT- eller MR-skanning (CR, PR og MR) er 50 % til dags dato. Samlet sett fant kliniske fordeler av dette laboratoriebaserte regimet seg hos 7/10 pasienter (CR, PR, MR og SD). Toksisitetene har alle vært små med ingen over grad 2 myelosuppresjon. Det var ingen sykehusinnleggelser eller komplikasjoner eller bivirkninger bortsett fra grad 12 kvalme under temozolomidbehandling. Derfor søker studien å evaluere rollen til disse to stoffene i denne sykdommen.