Capecitabine en Temozolomide voor neuro-endocriene kankers

Neuro-endocriene tumor (NET) is een classificatie die in de loop van de tijd is geëvolueerd tot een groep verwante tumoren die allemaal afkomstig zijn van neuro-endocriene cellen. Deze groep omvat carcinoïdtumoren, pancreas-endocriene tumoren (PET's), catecholamine-secreterende tumoren (bijv. feochromocytomen), medullair carcinoom van de schildklier en kleincellige longkanker. Carcinoïde tumoren zijn meestal afgeleid van serotonine-producerende enterochromaffinecellen, die het vaakst voorkomen in het maagdarmkanaal (67,5%) en het bronchopulmonale systeem (25,3%). Pancreas endocriene tumoren (PET's) komen voort uit de verschillende soorten eilandcellen van de alvleesklier, die zich manifesteren als insulinomen, somatostatinomen of glucagonoma's. NET's worden grofweg geclassificeerd als functioneel of niet-functioneel, bepaald door het feit of plasmahormoonverhoging en endocriene symptomen optreden. NET's worden ingedeeld in twee groepen: 1) snelgroeiende anaplastische kleincellige kankers zoals kleincellige longkanker en kleincellige carcinomen van het maagdarmkanaal en 2) langzaam groeiende, meer gedifferentieerde NET's zoals carcinoïde en PET.

In totaal worden in de Verenigde Staten jaarlijks naar schatting 12.000 - 15.000 gevallen van NET's (kleincellige carcinomen niet meegerekend) gediagnosticeerd. De incidentie van alleen carcinoïdtumoren wordt geschat op 2 per 100.000 in de Verenigde Staten (5.400 gevallen/jaar/VS). PET's komen minder vaak voor, met ongeveer 1.000 nieuwe gevallen per jaar in de Verenigde Staten. Carcinoïden en PET's zijn mogelijk te genezen door chirurgische resectie; de 5-jaarsoverleving bij patiënten met gelokaliseerde carcinoïde is 78,2%. Deze tumoren zijn echter vaak indolent in hun groei en patiënten presenteren zich vaak met een inoperabele of gemetastaseerde ziekte (80% van alle gevallen). De hormonale symptomen die hun ziekte kunnen vergezellen, zoals bijvoorbeeld het carcinoïdsyndroom, bemoeilijken de behandeling van deze patiënten. Hormonale therapie, namelijk octreotide, wordt gebruikt om de symptomen te verlichten en heeft naar verluidt op zichzelf een responspercentage van 1-5%. Gemetastaseerde ziekte wordt in verband gebracht met een aanzienlijk slechtere prognose; carcinoïdpatiënten met viscerale metastasen hebben een 5-jaarsoverleving van 38,5%. Op basis van de werkzaamheid van de combinatie van cisplatine en etoposide bij de behandeling van kleincellige longkanker, zijn deze middelen onderzocht bij de behandeling van pancreaseilandceltumoren en carcinoïden. Over het algemeen hebben etoposide-cisplatine-regimes slechte responspercentages voor de langzaam groeiende, gedifferentieerde NET-groep met een gemiddeld responspercentage van 7-10%. Bovendien zijn deze cisplatine-etoposide-regimes in verband gebracht met significante toxiciteiten, waaronder frequente ernstige neutropenie, ototoxiciteit, neurotoxiciteit en nefrotoxiciteit.

Een studie van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bij patiënten met gemetastaseerde of inoperabele progressieve pancreaseilandceltumoren, waaronder slecht en goed gedifferentieerde PET's, toonde aan dat een regime van streptozocine en doxorubicine een significant hoger objectief responspercentage had in vergelijking met een combinatie van streptozocine en fluorouracil (69 versus 45%, p=0,05). De studie gebruikte een definitie voor objectieve respons, waaronder regressie van de tumormassa, regressie van een kwaadaardige tumor die hepatomegalie veroorzaakt of een vermindering van overmatige hormoonproductie. Streptozocine-doxorubicine was ook significant superieur aan streptozocine-fluorouracil wat betreft de mediane tijd tot tumorprogressie en de mediane totale overleving (2,2 versus 1,4 jaar, p=0,004). Er was echter significante toxiciteit geassocieerd met beide op streptozocine gebaseerde regimes, waarbij ongeveer 80% in beide armen last had van braken dat aanhield gedurende de 5-daagse kuur van streptozocine per cyclus. Daarnaast trad graad 3/4 leukopenie op bij 25% van de patiënten die streptozocine-fluorouracil kregen, met één behandelingsgerelateerd overlijden secundair aan leukopenie gecompliceerd door sepsis. Met name streptozocine heeft een significante niertoxiciteit die significante proteïnurie veroorzaakt. De twijfelachtige werkzaamheid van op streptozocine gebaseerde combinaties en de significante bijbehorende toxiciteit hebben dus de rol van cytotoxische chemotherapie bij de behandeling van gedifferentieerde NET's beperkt.

In het laboratorium hebben de onderzoekers ontdekt dat capecitabine (5-DFUR), een orale prodrug voor 5-fluorouracil (5-FU) en temozolomide synergetisch waren voor de inductie van apoptose in 2 menselijke NET-cellijnen. Het mechanisme en de betrokken routes worden onderzocht, maar het bleek belangrijk te zijn voor de synergie dat temozolomide wordt blootgesteld aan de NET-cellijnen tijdens het einde van de blootstelling aan capecitabine. Het team is van mening dat de combinatie van temozolomide en capecitabine een effectief regime zal blijken te zijn. Onze hypothese is dat de DNA-schade veroorzaakt door capecitabine door opname van 5-FdUTP in DNA en het verminderen van thymidine-pools door remming van thymidylaatsynthase via 5-FdUMP het effect van temozolomide als een alkylator synergetisch zal versterken door de herstelactiviteit van O6-alkylguanyl te verminderen. -alkyltransferase (O6-AGAT). O6-AGAT is een DNA-reparatie-enzym dat temozolomide-gealkyleerde groepen uit guanine verwijdert. Een 5-daags regime van temozolomide is van vitaal belang voor het verlagen van de O6-AGAT-spiegels door directe binding, wat leidt tot zelfmoordinactivatie van door O6-AGAT gemedieerd DNA-herstel. Dit verzadigt O6-AGAT na 23 dagen temozolomide, waardoor de laatste 23 dagen van dosering alkylering van DNA kunnen induceren en daardoor apoptose kunnen induceren. De onderzoekers ontdekten dat cellen met eerdere blootstelling aan 5-FU gevoeliger waren voor de inductie van apoptose door temozolomide.

Een andere fundamentele grondgedachte en hypothese die de onderzoekers hebben ontwikkeld tot de synthese van een nieuw regime voor NET is gebaseerd op cytokinetiek en p53. NET zijn kenmerkend zeer langzaam groeiende, maar toch dodelijke, kankers, waarvan de overgrote meerderheid wildtype p53 heeft. Daarom is hun geneesmiddelresistentie waarschijnlijk niet gebaseerd op door mutatie veroorzaakte p53-oorzaken vanwege de wildtype p53-status, maar eerder op hun trage cytokinetiek. De beste manier om langzaam groeiende tumoren met een lang interval in de G0-fase te doden is met lipofiele alkylatoren (d.w.z. Temodar) en het gebruik van continue blootstelling aan antimetabolieten zoals Xeloda of continu infuus 5-FU. De halfwaardetijd van Xeloda is 11 uur, dus een dosering van 12 uur is ongeveer gelijk aan continue infusie. De onderzoekers zijn van mening dat de hypothese correct is en goed onderbouwd in farmacologische en celcyclusprincipes.

De onderzoekers hebben tot nu toe pilootervaring van tien patiënten die capecitabine kregen, in totaal 1500 mg/m2/dag/PO, gedurende veertien dagen, met temozolomide 150-200 mg/m2 gegeven op de laatste vijf dagen van hun kuur met capecitabine. Al onze eerste 10 patiënten met progressieve, gedifferentieerde NET hebben dramatische symptomatische pijnverlichting en ten minste 75% vermindering van hun tumormarkers gehad. Vijf patiënten hadden gemetastaseerd carcinoïde en 5 hadden gemetastaseerd pancreas-NET. Alle patiënten hadden progressieve levermetastasen, bij alle 10 patiënten was octreotidetherapie met langwerkend somatostatine mislukt en bij 7/10 hadden eerdere chemotherapieregimes gefaald. Eén carcinoïdpatiënt had een complete respons (CR) bewezen door middel van een operatie en heeft nu geen tumorrecidief meer dan 22 maanden na operatie en chemotherapie. Drie patiënten hadden een gedeeltelijke respons (PR) en één patiënt had een kleine respons (MR) in hun levermetastasen. Twee andere patiënten hadden tijdens therapie een stabiele ziekte (SD) gedurende 6 en 8 maanden. Het totale responspercentage bewezen door CT- of MRI-scans (CR, PR en MR) is tot nu toe 50%. Over het algemeen trad klinisch voordeel van dit op laboratorium gebaseerde regime op bij 7/10 patiënten (CR, PR, MR en SD). Toxiciteiten waren allemaal gering, met geen myelosuppressie van graad 2. Er waren geen ziekenhuisopnames of complicaties of bijwerkingen behalve graad 12 misselijkheid tijdens de behandeling met temozolomide. Daarom tracht de studie de rol van deze twee geneesmiddelen bij deze ziekte te evalueren.