Capecitabina e Temozolomida para Câncer Neuroendócrino

Tumor neuroendócrino (NET) é uma classificação que evoluiu ao longo do tempo para incluir um grupo de tumores relacionados que se originam de células neuroendócrinas. Este grupo inclui tumores carcinoides, tumores endócrinos pancreáticos (PETs), tumores secretores de catecolaminas (p. feocromocitomas), carcinoma medular da tiróide e cancro do pulmão de pequenas células. Os tumores carcinóides são derivados principalmente de células enterocromafins produtoras de serotonina, ocorrendo com maior frequência no trato gastrointestinal (67,5%) e no sistema broncopulmonar (25,3%). Os tumores endócrinos pancreáticos (PETs) surgem dos vários tipos de células dos ilhéus pancreáticos, que se manifestam como insulinomas, somatostatinomas ou glucagonomas. Os TNEs são amplamente classificados como funcionais ou não funcionais, conforme determinado pela ocorrência de elevação hormonal plasmática e sintomas endócrinos. Os TNEs são classificados em dois grupos: 1) cânceres anaplásicos de células pequenas de crescimento rápido, como câncer de pulmão de células pequenas e carcinomas de células pequenas do trato gastrointestinal e 2) TNEs de crescimento lento e mais diferenciados, como carcinoide e PET.

No total, cerca de 12.000 a 15.000 casos de TNEs (sem contar os carcinomas de pequenas células) são diagnosticados anualmente nos Estados Unidos. A incidência de tumores carcinoides isoladamente é estimada em 2 por 100.000 nos Estados Unidos (5.400 casos/ano/EUA). PETs são menos comuns, com cerca de 1.000 novos casos por ano nos Estados Unidos. Carcinóides e PETs são potencialmente curáveis ​​por ressecção cirúrgica; a taxa de sobrevida em 5 anos em pacientes com carcinóide localizado é de 78,2%. No entanto, esses tumores são frequentemente indolentes em seu crescimento e os pacientes geralmente apresentam doença irressecável ou metastática (80% de todos os casos). Os sintomas hormonais que podem acompanhar a doença, como exemplificado pela síndrome carcinoide, complicam o manejo desses pacientes. A terapia hormonal, ou seja, a octreotida, é usada para aliviar os sintomas e foi relatada uma taxa de resposta de 1-5% por si só. A doença metastática está associada a um prognóstico significativamente pior; pacientes carcinóides com metástases viscerais têm uma taxa de sobrevida em 5 anos de 38,5%. Com base na eficácia da combinação de cisplatina e etoposídeo no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células, esses agentes têm sido explorados no tratamento de tumores de células das ilhotas pancreáticas e carcinóides. Em geral, os regimes de etoposídeo-cisplatina têm taxas de resposta baixas para o grupo de NET diferenciado e de crescimento lento, com uma taxa média de resposta de 7-10%. Além disso, estes regimes de cisplatina-etoposido foram associados a toxicidades significativas, incluindo frequente neutropenia grave, ototoxicidade, neurotoxicidade e nefrotoxicidade.

Um estudo do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de pacientes com tumores metastáticos ou irressecáveis ​​de células das ilhotas pancreáticas progressivas, incluindo PETs mal e bem diferenciados, mostrou que um regime de estreptozocina e doxorrubicina teve uma taxa de resposta objetiva significativamente superior em comparação com uma combinação de estreptozocina e fluorouracil (69 versus 45%, p=0,05). O estudo usou uma definição de resposta objetiva que incluía regressão da massa tumoral, regressão de tumor maligno causando hepatomegalia ou redução na produção excessiva de hormônios. A estreptozocina-doxorrubicina também foi significativamente superior à estreptozocina-fluorouracil em termos de tempo médio de progressão tumoral e de sobrevida global mediana (2,2 versus 1,4 anos, p=0,004). No entanto, toxicidade significativa foi associada a qualquer regime baseado em estreptozocina com cerca de 80% em ambos os braços apresentando vômitos que duraram ao longo dos 5 dias de estreptozocina por ciclo. Além disso, leucopenia de grau 3/4 ocorreu em 25% dos pacientes que receberam estreptozocina-fluorouracil, com uma morte relacionada ao tratamento secundária a leucopenia complicada por sepse. Notavelmente, a estreptozocina tem toxicidade renal significativa, causando proteinúria significativa. Assim, a eficácia duvidosa de combinações baseadas em estreptozocina e a significativa toxicidade associada limitaram o papel da quimioterapia citotóxica no tratamento de TNEs diferenciados.

No laboratório, os investigadores descobriram que capecitabina (5-DFUR), um pró-fármaco oral para 5-fluorouracil (5-FU), e temozolomida eram sinérgicos para indução de apoptose em 2 linhagens de células NET humanas. O mecanismo e as vias envolvidas estão sob investigação, mas verificou-se ser importante para o sinergismo que a temozolomida seja exposta às linhagens de células NET durante o final da exposição à capecitabina. A equipa acredita que a combinação de temozolomida e capecitabina irá revelar-se um regime eficaz. Nossa hipótese é que o dano ao DNA induzido pela capecitabina pela incorporação de 5-FdUTP no DNA e redução dos pools de timidina pela inibição da timidilato sintase via 5-FdUMP potencializará sinergicamente o efeito da temozolomida como um alquilador, reduzindo a atividade de reparo do O6-alquilguanil -alquil-transferase (O6-AGAT). O6-AGAT é uma enzima de reparo do DNA que remove grupos alquilados de temozolomida da guanina. Um regime de 5 dias de temozolomida é vital para diminuir os níveis de O6-AGAT por ligação direta, o que leva a uma inativação suicida do reparo do DNA mediado por O6-AGAT. Isso satura o O6-AGAT após 23 dias de temozolomida, permitindo assim que os últimos 23 dias de dosagem induzam a alquilação do DNA e, assim, induzam a apoptose. Os investigadores descobriram que as células com exposição prévia ao 5-FU eram mais sensíveis à indução de apoptose pela temozolomida.

Outra lógica fundamental e hipótese que os investigadores desenvolveram para a síntese de um novo regime para NET é baseada em citocinética e p53. NET são cânceres caracteristicamente de crescimento muito lento, mas fatais, com a grande maioria deles tendo p53 do tipo selvagem. Portanto, sua resistência aos medicamentos provavelmente não se baseia em causas mutacionais do p53 por causa do status do p53 do tipo selvagem, mas sim em sua citocinética lenta. A melhor maneira de matar tumores de crescimento lento com um longo intervalo na fase G0 é com alquiladores lipofílicos (ou seja, Temodar) e utilizando exposição contínua a antimetabólitos como Xeloda ou infusão contínua de 5-FU. A meia-vida de Xeloda é de 11 horas, então uma dosagem de 12 horas é aproximadamente equivalente a infusão contínua. Os investigadores acreditam que a hipótese está correta e bem fundamentada nos princípios farmacológicos e do ciclo celular.

Até o momento, os investigadores têm experiência piloto com dez pacientes que receberam capecitabina, total de 1.500 mg/m2/dia/PO, por quatorze dias, com temozolomida 150-200 mg/m2 administrada nos últimos cinco dias de seu curso de capecitabina. Todos os nossos 10 pacientes iniciais com TNE progressivo e diferenciado tiveram alívio dramático da dor sintomática e redução de pelo menos 75% em seus marcadores tumorais. Cinco pacientes tinham carcinoide metastático e 5 tinham TNE pancreático metastático. Todos os pacientes tiveram metástases hepáticas progressivas, todos os 10 pacientes falharam na terapia com octreotida com somatostatina de ação prolongada e 7/10 falharam em esquemas de quimioterapia anteriores. Um paciente carcinóide teve uma resposta completa (CR) comprovada por cirurgia e agora está sem qualquer recorrência do tumor 22 meses após a cirurgia e a quimioterapia. Três pacientes tiveram uma resposta parcial (PR) e um paciente teve uma resposta menor (MR) em suas metástases hepáticas. Dois outros pacientes apresentaram doença estável (SD) por 6 e 8 meses durante a terapia. A taxa de resposta geral comprovada por tomografias ou ressonâncias magnéticas (CR, PR e RM) é de 50% até o momento. No geral, o benefício clínico deste regime baseado em laboratório ocorreu em 7/10 pacientes (CR, PR, MR e SD). Todas as toxicidades foram menores, sem mielossupressão de grau 2. Não houve hospitalizações, complicações ou efeitos colaterais, exceto náusea de grau 12 durante a terapia com temozolomida. Portanto, o estudo busca avaliar o papel dessas duas drogas nessa doença.