Capecitabina y temozolomida para los cánceres neuroendocrinos

El tumor neuroendocrino (NET) es una clasificación que ha evolucionado con el tiempo para incluir un grupo de tumores relacionados que se originan a partir de células neuroendocrinas. Este grupo incluye tumores carcinoides, tumores endocrinos pancreáticos (PET), tumores secretores de catecolaminas (p. feocromocitomas), carcinoma medular de tiroides y cáncer de pulmón de células pequeñas. Los tumores carcinoides se derivan principalmente de las células enterocromafines productoras de serotonina y se presentan con mayor frecuencia en el tracto gastrointestinal (67,5 %) y el sistema broncopulmonar (25,3 %). Los tumores endocrinos pancreáticos (PET) surgen de varios tipos de células de los islotes pancreáticos, que se manifiestan como insulinomas, somatostatinomas o glucagonomas. Los TNE se clasifican ampliamente como funcionales o no funcionales, según se determine si se producen elevación de las hormonas plasmáticas y síntomas endocrinos. Los TNE se clasifican en dos grupos: 1) cánceres anaplásicos de células pequeñas de rápido crecimiento, como el cáncer de pulmón de células pequeñas y los carcinomas de células pequeñas del tracto gastrointestinal y 2) TNE más diferenciados y de crecimiento lento, como los carcinoides y la PET.

En total, se diagnostican anualmente en los Estados Unidos entre 12 000 y 15 000 casos de TNE (sin contar los carcinomas de células pequeñas). Se estima que la incidencia de tumores carcinoides solos es de 2 por 100 000 en los Estados Unidos (5400 casos/año/EE. UU.). Las PET son menos comunes, con alrededor de 1000 casos nuevos por año en los Estados Unidos. Los carcinoides y las PET son potencialmente curables mediante resección quirúrgica; la tasa de supervivencia a 5 años en pacientes con carcinoide localizado es del 78,2%. Sin embargo, estos tumores suelen ser indolentes en su crecimiento y los pacientes a menudo se presentan con enfermedad irresecable o metastásica (80% de todos los casos). Los síntomas hormonales que pueden acompañar a su enfermedad, como lo ejemplifica el síndrome carcinoide, complican el manejo de estos pacientes. La terapia hormonal, a saber, octreotida, se usa para aliviar los síntomas y se ha informado que tiene una tasa de respuesta del 1 al 5% por sí sola. La enfermedad metastásica se asocia con un pronóstico significativamente peor; Los pacientes carcinoides con metástasis viscerales tienen una tasa de supervivencia a 5 años del 38,5%. Basado en la eficacia de la combinación de cisplatino y etopósido en el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas, estos agentes se han explorado en el tratamiento de tumores de células de los islotes pancreáticos y carcinoides. En general, los regímenes de etopósido-cisplatino tienen tasas de respuesta bajas para el grupo de NET diferenciados de crecimiento lento con una tasa de respuesta promedio de 7-10%. Además, estos regímenes de cisplatino-etopósido se han asociado con toxicidades significativas, que incluyen neutropenia grave frecuente, ototoxicidad, neurotoxicidad y nefrotoxicidad.

Un ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de pacientes con tumores de células de los islotes pancreáticos progresivos metastásicos o no resecables, incluidas PET mal y bien diferenciadas, mostró que un régimen de estreptozocina y doxorrubicina tuvo una tasa de respuesta objetiva significativamente superior en comparación con una combinación de estreptozocina y fluorouracilo (69 versus 45%, p=0,05). El estudio utilizó una definición de respuesta objetiva que incluía la regresión de la masa tumoral, la regresión del tumor maligno que causaba hepatomegalia o una reducción en la producción excesiva de hormonas. La estreptozocina-doxorrubicina también fue significativamente superior a la estreptozocina-fluorouracilo en cuanto a la mediana de tiempo hasta la progresión del tumor y la mediana de supervivencia general (2,2 frente a 1,4 años, p = 0,004). Sin embargo, se asoció una toxicidad significativa con cualquiera de los regímenes basados ​​en estreptozocina, con aproximadamente el 80 % de cada brazo experimentando vómitos que duraron durante el curso de 5 días de estreptozocina por ciclo. Además, se produjo leucopenia de grado 3/4 en el 25 % de los pacientes que recibieron estreptozocina-fluorouracilo, con una muerte relacionada con el tratamiento secundaria a leucopenia complicada con sepsis. En particular, la estreptozocina tiene toxicidad renal significativa que causa proteinuria significativa. Por lo tanto, la dudosa eficacia de las combinaciones basadas en estreptozocina y la importante toxicidad asociada ha limitado el papel de la quimioterapia citotóxica en el tratamiento de los TNE diferenciados.

En el laboratorio, los investigadores encontraron que la capecitabina (5-DFUR), un profármaco oral para el 5-fluorouracilo (5-FU), y la temozolomida eran sinérgicos para la inducción de la apoptosis en 2 líneas celulares humanas de NET. El mecanismo y las vías involucradas están bajo investigación, pero se encontró que es importante para el sinergismo que la temozolomida se exponga a las líneas celulares NET durante el final de la exposición a la capecitabina. El equipo cree que la combinación de temozolomida y capecitabina demostrará ser un régimen eficaz. Nuestra hipótesis es que el daño en el ADN inducido por la capecitabina mediante la incorporación de 5-FdUTP en el ADN y la reducción de las reservas de timidina mediante la inhibición de la timidilato sintasa a través de 5-FdUMP potenciará sinérgicamente el efecto de la temozolomida como alquilante al reducir la actividad reparadora de O6-alquilguanilo. -alquil-transferasa (O6-AGAT). O6-AGAT es una enzima reparadora del ADN que elimina los grupos alquilados de temozolomida de la guanina. Un régimen de 5 días de temozolomida es vital para disminuir los niveles de O6-AGAT por unión directa, lo que conduce a una inactivación suicida de la reparación del ADN mediada por O6-AGAT. Esto satura O6-AGAT después de 23 días de temozolomida, lo que permite que los últimos 23 días de dosificación induzcan la alquilación del ADN y, por lo tanto, induzcan la apoptosis. Los investigadores encontraron que las células con exposición previa a 5-FU eran más sensibles a la inducción de apoptosis por temozolomida.

Otra razón fundamental e hipótesis que los investigadores han desarrollado en la síntesis de un nuevo régimen para NET se basa en la citocinética y p53. NET son cánceres característicamente de crecimiento muy lento, pero fatales, y la gran mayoría de ellos tienen p53 de tipo salvaje. Por lo tanto, su resistencia a los fármacos probablemente no se base en causas mutacionales de p53 debido al estado de p53 de tipo salvaje, sino más bien en su citocinética lenta. La mejor manera de matar tumores de crecimiento lento con un largo intervalo en la fase G0 es con alquilantes lipofílicos (es decir, Temodar) y utilizando exposición continua a antimetabolitos como Xeloda o infusión continua de 5-FU. La vida media de Xeloda es de 11 horas, por lo que una dosificación de 12 horas equivale aproximadamente a una infusión continua. Los investigadores creen que la hipótesis es correcta y está bien fundamentada en los principios farmacológicos y del ciclo celular.

Los investigadores tienen hasta la fecha experiencia piloto de diez pacientes que recibieron capecitabina, un total de 1500 mg/m2/día/PO, durante catorce días, con temozolomida 150-200 mg/m2 administrados en los últimos cinco días de su curso de capecitabina. Todos nuestros 10 pacientes iniciales con TNE progresivo y diferenciado han tenido un alivio dramático del dolor sintomático y una reducción de al menos un 75 % en sus marcadores tumorales. Cinco pacientes tenían carcinoide metastásico y 5 tenían NET pancreático metastásico. Todos los pacientes tenían metástasis hepáticas progresivas, los 10 pacientes habían fracasado en la terapia con octreótido con somatostatina de acción prolongada y 7/10 habían fracasado en los regímenes de quimioterapia anteriores. Un paciente con carcinoide tuvo una respuesta completa (CR) comprobada por cirugía y ahora no tiene recurrencia del tumor 22 meses después de la cirugía y la quimioterapia. Tres pacientes tuvieron una respuesta parcial (PR) y un paciente tuvo una respuesta menor (MR) en sus metástasis hepáticas. Otros dos pacientes experimentaron enfermedad estable (SD) durante 6 y 8 meses durante la terapia. La tasa de respuesta general comprobada por tomografías computarizadas o resonancias magnéticas (CR, PR y MR) es del 50 % hasta la fecha. En general, el beneficio clínico de este régimen de laboratorio ocurrió en 7/10 pacientes (CR, PR, MR y SD). Todas las toxicidades han sido menores y ninguna superó la mielosupresión de grado 2. No hubo hospitalizaciones ni complicaciones ni efectos secundarios, excepto náuseas de grado 12 durante el tratamiento con temozolomida. Por lo tanto, el estudio busca evaluar el papel de estos dos fármacos en esta enfermedad.