Capecitabine und Temozolomid für neuroendokrine Krebsarten

Neuroendokrine Tumore (NET) sind eine Klassifikation, die sich im Laufe der Zeit weiterentwickelt hat, um eine Gruppe verwandter Tumore einzuschließen, die alle von neuroendokrinen Zellen abstammen. Zu dieser Gruppe gehören karzinoide Tumoren, endokrine Pankreastumoren (PETs), Katecholamin-sekretierende Tumoren (z. Phäochromozytome), medulläres Schilddrüsenkarzinom und kleinzelliger Lungenkrebs. Karzinoide Tumoren stammen meist von serotoninproduzierenden enterochromaffinen Zellen und treten am häufigsten im Gastrointestinaltrakt (67,5 %) und im bronchopulmonalen System (25,3 %) auf. Endokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse (PETs) entstehen aus den verschiedenen Arten von Inselzellen der Bauchspeicheldrüse, die sich als Insulinome, Somatostatinome oder Glukagonome manifestieren. NETs werden allgemein als funktionell oder nicht funktionell klassifiziert, je nachdem, ob ein Anstieg der Plasmahormone und endokrine Symptome auftreten. NETs werden in zwei Gruppen eingeteilt: 1) schnell wachsende anaplastische kleinzellige Karzinome wie kleinzelliger Lungenkrebs und kleinzellige Karzinome des Gastrointestinaltrakts und 2) langsam wachsende, differenziertere NETs wie Karzinoide und PET.

Insgesamt werden in den Vereinigten Staaten jährlich schätzungsweise 12.000 bis 15.000 Fälle von NET (kleinzellige Karzinome nicht gezählt) diagnostiziert. Die Inzidenz von karzinoiden Tumoren allein wird in den Vereinigten Staaten auf 2 pro 100.000 geschätzt (5.400 Fälle/Jahr/USA). PETs sind weniger verbreitet, mit etwa 1.000 neuen Fällen pro Jahr in den Vereinigten Staaten. Karzinoide und PETs sind möglicherweise durch chirurgische Resektion heilbar; die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit lokalisiertem Karzinoid beträgt 78,2 %. Diese Tumoren sind jedoch häufig indolent in ihrem Wachstum und die Patienten stellen sich oft mit einer inoperablen oder metastasierten Erkrankung vor (80 % aller Fälle). Die hormonellen Symptome, die ihre Krankheit begleiten können, wie beispielsweise das Karzinoidsyndrom, erschweren die Behandlung dieser Patienten. Eine Hormontherapie, nämlich Octreotid, wird zur Linderung der Symptome eingesetzt und hat Berichten zufolge allein eine Ansprechrate von 1-5 %. Metastasen sind mit einer deutlich schlechteren Prognose verbunden; Karzinoidpatienten mit viszeralen Metastasen haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von 38,5 %. Basierend auf der Wirksamkeit der Kombination von Cisplatin und Etoposid bei der Behandlung von kleinzelligem Lungenkrebs wurden diese Wirkstoffe bei der Behandlung von Inselzelltumoren der Bauchspeicheldrüse und Karzinoiden untersucht. Im Allgemeinen haben Etoposid-Cisplatin-Therapieschemata mit einer durchschnittlichen Ansprechrate von 7–10 % schlechte Ansprechraten für die langsam wachsende, differenzierte NET-Gruppe. Darüber hinaus wurden diese Cisplatin-Etoposid-Schemata mit erheblichen Toxizitäten in Verbindung gebracht, einschließlich häufiger schwerer Neutropenie, Ototoxizität, Neurotoxizität und Nephrotoxizität.

Eine Studie der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) an Patienten mit metastasierten oder inoperablen progressiven Inselzelltumoren der Bauchspeicheldrüse, einschließlich schlecht und gut differenzierter PETs, zeigte, dass eine Behandlung mit Streptozocin und Doxorubicin eine signifikant bessere objektive Ansprechrate im Vergleich zu einer Kombination von Streptozocin hatte und Fluorouracil (69 gegenüber 45 %, p = 0,05). Die Studie verwendete eine Definition für das objektive Ansprechen, die die Rückbildung der Tumormasse, die Rückbildung eines bösartigen Tumors, der Hepatomegalie verursacht, oder eine Verringerung der übermäßigen Hormonproduktion umfasste. Streptozocin-Doxorubicin war Streptozocin-Fluorouracil auch in Bezug auf die mediane Zeit bis zur Tumorprogression und das mediane Gesamtüberleben (2,2 versus 1,4 Jahre, p = 0,004) signifikant überlegen. Allerdings war mit beiden auf Streptozocin basierenden Therapien eine signifikante Toxizität verbunden, wobei etwa 80 % in beiden Armen Erbrechen erlitten, das während der 5-tägigen Streptozocin-Behandlung pro Zyklus anhielt. Darüber hinaus trat bei 25 % der Patienten, die Streptozocin-Fluorouracil erhielten, eine Leukopenie Grad 3/4 auf, mit einem behandlungsbedingten Tod infolge einer durch Sepsis komplizierten Leukopenie. Insbesondere weist Streptozocin eine signifikante Nierentoxizität auf, die eine signifikante Proteinurie verursacht. Daher hat die zweifelhafte Wirksamkeit Streptozocin-basierter Kombinationen und die signifikante damit verbundene Toxizität die Rolle der zytotoxischen Chemotherapie bei der Behandlung von differenzierten NET eingeschränkt.

Im Labor haben die Forscher herausgefunden, dass Capecitabin (5-DFUR), ein orales Prodrug für 5-Fluorouracil (5-FU), und Temozolomid synergistisch für die Induktion der Apoptose in 2 menschlichen NET-Zelllinien waren. Der Mechanismus und die beteiligten Wege werden derzeit untersucht, aber es wurde für den Synergismus als wichtig befunden, dass Temozolomid den NET-Zelllinien am Ende der Capecitabin-Exposition ausgesetzt wird. Das Team glaubt, dass sich die Kombination von Temozolomid und Capecitabin als wirksames Regime erweisen wird. Unsere Hypothese ist, dass der durch Capecitabin induzierte DNA-Schaden durch Einbau von 5-FdUTP in die DNA und Reduzierung der Thymidin-Pools durch Hemmung der Thymidylat-Synthase über 5-FdUMP synergistisch die Wirkung von Temozolomid als Alkylator potenziert, indem die Reparaturaktivität von O6-Alkylguanyl reduziert wird -Alkyl-Transferase (O6-AGAT). O6-AGAT ist ein DNA-Reparaturenzym, das Temozolomid-alkylierte Gruppen von Guanin entfernt. Eine 5-tägige Behandlung mit Temozolomid ist entscheidend, um die O6-AGAT-Spiegel durch direkte Bindung zu senken, was zu einer Suizid-Inaktivierung der O6-AGAT-vermittelten DNA-Reparatur führt. Dies sättigt O6-AGAT nach 23 Tagen Temozolomid, wodurch ermöglicht wird, dass die letzten 23 Tage der Dosierung eine Alkylierung von DNA und dadurch eine Apoptose induzieren. Die Forscher fanden heraus, dass Zellen mit vorheriger 5-FU-Exposition empfindlicher auf die Induktion von Apoptose durch Temozolomid reagierten.

Eine weitere grundlegende Überlegung und Hypothese, die die Forscher zur Synthese eines neuartigen Behandlungsschemas für NET entwickelt haben, basiert auf Zytokinetik und p53. NET sind charakteristischerweise sehr langsam wachsende, jedoch tödliche Krebsarten, wobei die große Mehrheit von ihnen den Wildtyp p53 aufweist. Daher beruht ihre Arzneimittelresistenz aufgrund des Wildtyp-p53-Status wahrscheinlich nicht auf p53-Mutationsursachen, sondern eher auf ihrer langsamen Zytokinetik. Der beste Weg, langsam wachsende Tumore mit einem langen Intervall in der G0-Phase abzutöten, sind lipophile Alkylatoren (d. h. Temodar) und unter Verwendung einer kontinuierlichen Exposition gegenüber Antimetaboliten wie Xeloda oder Dauerinfusion von 5-FU. Die Halbwertszeit von Xeloda beträgt 11 Stunden, sodass eine Dosierung alle 12 Stunden ungefähr einer kontinuierlichen Infusion entspricht. Die Forscher glauben, dass die Hypothese richtig ist und in pharmakologischen und Zellzyklus-Prinzipien gut begründet ist.

Die Prüfärzte haben bis dato Piloterfahrung mit zehn Patienten, die vierzehn Tage lang Capecitabin, insgesamt 1500 mg/m2/Tag/p. Alle unsere ersten 10 Patienten mit progressivem, differenziertem NET hatten eine dramatische symptomatische Schmerzlinderung und eine mindestens 75%ige Reduktion ihrer Tumormarker. Fünf Patienten hatten ein metastasiertes Karzinoid und 5 hatten ein metastasiertes pankreatisches NET. Alle Patienten hatten fortschreitende Lebermetastasen, bei allen 10 Patienten war eine Octreotid-Therapie mit langwirksamem Somatostatin fehlgeschlagen, und bei 7/10 Patienten war eine vorherige Chemotherapie fehlgeschlagen. Ein Karzinoid-Patient hatte eine vollständige Remission (CR), die durch eine Operation nachgewiesen wurde, und ist nun 22 Monate nach Operation und Chemotherapie ohne Tumorrezidiv. Drei Patienten hatten ein partielles Ansprechen (PR) und ein Patient hatte ein geringfügiges Ansprechen (MR) in ihren Lebermetastasen. Zwei weitere Patienten erlitten während der Therapie eine stabile Erkrankung (SD) für 6 und 8 Monate. Die durch CT- oder MRT-Untersuchungen (CR, PR und MR) nachgewiesene Gesamtansprechrate liegt bisher bei 50 %. Insgesamt zeigte sich bei 7/10 Patienten (CR, PR, MR und SD) ein klinischer Nutzen dieses laborbasierten Regimes. Die Toxizitäten waren alle gering, wobei keine Myelosuppression Grad 2 überstieg. Außer Übelkeit 12. Grades traten während der Temozolomid-Therapie keine Krankenhauseinweisungen oder Komplikationen oder Nebenwirkungen auf. Daher versucht die Studie, die Rolle dieser beiden Medikamente bei dieser Krankheit zu bewerten.