Kapesitabiini ja temotsolomidi neuroendokriinisille syöville

Neuroendokriininen kasvain (NET) on luokitus, joka on kehittynyt ajan myötä sisältämään ryhmän sukua olevia kasvaimia, jotka kaikki ovat peräisin neuroendokriinisista soluista. Tähän ryhmään kuuluvat karsinoidikasvaimet, haiman endokriiniset kasvaimet (PET), katekoliamiinia erittävät kasvaimet (esim. feokromosytoomat), kilpirauhasen medullaarinen syöpä ja pienisoluinen keuhkosyöpä. Karsinoidikasvaimet ovat enimmäkseen peräisin serotoniinia tuottavista enterokromafiinisoluista, ja niitä esiintyy useimmiten maha-suolikanavassa (67,5 %) ja bronkopulmonaarisessa järjestelmässä (25,3 %). Haiman endokriiniset kasvaimet (PET) syntyvät useista haiman saarekesolutyypeistä, jotka ilmenevät insulinoomina, somatostatinoomina tai glukagonoomina. NETit luokitellaan laajasti toiminnallisiksi tai ei-toiminnallisiksi sen mukaan, esiintyykö plasman hormonitason nousua ja hormonaalisia oireita. NET:t luokitellaan kahteen ryhmään: 1) nopeasti kasvavat anaplastiset piensolusyövät, kuten pienisoluinen keuhkosyöpä ja suolikanavan pienisolusyöpä ja 2) hitaasti kasvavat, erilaistuneemmat NET:t, kuten karsinoidi ja PET.

Yhteensä Yhdysvalloissa diagnosoidaan vuosittain arviolta 12 000 - 15 000 NET-tapausta (pienisolukarsinoomia lukuun ottamatta). Pelkästään karsinoidikasvaimien ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 2 tapausta 100 000:ta kohti Yhdysvalloissa (5 400 tapausta/vuosi/USA). PET:t ovat harvinaisempia, Yhdysvalloissa noin 1 000 uutta tapausta vuodessa. Karsinoidit ja PET:t ovat mahdollisesti parannettavissa kirurgisella resektiolla; 5 vuoden eloonjäämisaste potilailla, joilla on paikallinen karsinoidi, on 78,2 %. Nämä kasvaimet ovat kuitenkin usein hidasta kasvussaan, ja potilailla on usein ei-leikkauksellinen tai metastaattinen sairaus (80 % kaikista tapauksista). Hormonaaliset oireet, jotka voivat liittyä heidän sairauteensa, kuten karsinoidioireyhtymä, vaikeuttavat näiden potilaiden hoitoa. Hormonihoitoa, nimittäin oktreotidia, käytetään oireiden lievittämiseen, ja sen on raportoitu aiheuttavan 1–5 %:n vasteprosentin. Metastaattinen sairaus liittyy merkittävästi huonompaan ennusteeseen; karsinoidipotilailla, joilla on sisäelinten etäpesäkkeitä, viiden vuoden eloonjäämisaste on 38,5 %. Sisplatiinin ja etoposidin yhdistelmän tehokkuuden perusteella pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa näitä aineita on tutkittu haiman saarekesolukasvainten ja karsinoidien hoidossa. Yleensä etoposidi-sisplatiini-hoito-ohjelmat ovat huonoja vasteprosentteja hitaasti kasvavalle, erilaistuneelle NET-ryhmälle, ja keskimääräinen vasteprosentti on 7-10 %. Lisäksi näihin sisplatiini-etoposidihoitoihin on liittynyt merkittäviä toksisuuksia, mukaan lukien usein esiintyvä vaikea neutropenia, ototoksisuus, neurotoksisuus ja nefrotoksisuus.

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -tutkimus potilailla, joilla oli etäpesäkkeitä tai ei-leikkauskelpoisia eteneviä haiman saarekesolukasvareita, mukaan lukien huonosti ja hyvin erilaistuneet PET:t, osoitti, että streptososiinin ja doksorubisiinin hoito-ohjelmalla oli merkittävästi parempi objektiivinen vaste verrattuna streptososiinin yhdistelmään. ja fluorourasiili (69 vs. 45 %, p = 0,05). Tutkimuksessa käytettiin objektiivisen vasteen määritelmää, joka sisälsi kasvaimen massan regression, hepatomegaliaa aiheuttavan pahanlaatuisen kasvaimen regression tai liiallisen hormonituotannon vähenemisen. Streptotsosiini-doksorubisiini oli myös merkittävästi parempi kuin streptososiini-fluorourasiili mitä tulee mediaaniajan kasvaimen etenemiseen ja mediaaniin kokonaiseloonjäämiseen (2,2 vs. 1,4 vuotta, p = 0,004). Merkittävää toksisuutta liittyi kuitenkin jompaankumpaan streptososiinipohjaiseen hoito-ohjelmaan, jossa noin 80 %:lla kummassakin haarassa esiintyi oksentelua, joka kesti 5 päivän streptososiinihoitojakson ajan. Lisäksi asteen 3/4 leukopeniaa esiintyi 25 %:lla potilaista, jotka saivat streptososiini-fluorourasiilia, ja yksi hoitoon liittyvä kuolemantapaus oli seurausta leukopeniasta, jonka komplisoi sepsis. Erityisesti streptososiinilla on merkittävää munuaistoksisuutta, joka aiheuttaa merkittävää proteinuriaa. Siten streptososiinipohjaisten yhdistelmien kyseenalainen tehokkuus ja siihen liittyvä merkittävä toksisuus on rajoittanut sytotoksisen kemoterapian roolia erilaistuneiden NET:ien hoidossa.

Laboratoriossa tutkijat ovat havainneet, että kapesitabiini (5-DFUR), 5-fluorourasiilin (5-FU) oraalinen aihiolääke, ja temotsolomidi olivat synergistisiä apoptoosin induktiossa kahdessa ihmisen NET-solulinjassa. Tähän liittyvää mekanismia ja reittejä tutkitaan, mutta synergismin kannalta havaittiin tärkeäksi, että temotsolomidi altistuu NET-solulinjoille kapesitabiinialtistuksen lopussa. Tiimi uskoo, että temotsolomidin ja kapesitabiinin yhdistelmä osoittautuu tehokkaaksi hoito-ohjelmaksi. Hypoteesimme on, että kapesitabiinin aiheuttama DNA-vaurio liittämällä 5-FdUTP DNA:han ja vähentämällä tymidiinipoolia tymidylaattisyntaasin estämisellä 5-FdUMP:n kautta tehostaa synergistisesti temotsolomidin vaikutusta alkylaattorina vähentämällä O6-alkyyliguanyylin korjausaktiivisuutta. -alkyylitransferaasi (O6-AGAT). O6-AGAT on DNA:n korjausentsyymi, joka poistaa temotsolomidi-alkyloituja ryhmiä guaniinista. 5 päivän temotsolomidihoito on elintärkeää O6-AGAT-tasojen alentamiseen suoralla sitoutumisella, mikä johtaa O6-AGAT-välitteisen DNA-korjauksen itsemurhainaktivoitumiseen. Tämä kyllästää O6-AGAT:n 23 temotsolomidin vuorokauden jälkeen, jolloin viimeiset 23 päivää annostelun aikana indusoivat DNA:n alkylaatiota ja siten indusoivat apoptoosia. Tutkijat havaitsivat, että solut, jotka olivat aiemmin altistuneet 5-FU:lle, olivat herkempiä temotsolomidin aiheuttamalle apoptoosin induktiolle.

Toinen perustavanlaatuinen peruste ja hypoteesi, jonka tutkijat ovat kehittäneet uuden NET-hoidon synteesiksi, perustuu sytokinetiikkaan ja p53:een. NET ovat tyypillisesti hyvin hitaasti kasvavia, mutta kuolemaan johtavia syöpiä, joista suurimmalla osalla on villityyppinen p53. Siksi niiden lääkeresistenssi ei todennäköisesti perustu mutaatioisiin p53-syihin villityypin p53-statuksen vuoksi, vaan pikemminkin niiden hitaisiin sytokinetiikkaan. Paras tapa tappaa hitaasti kasvavia kasvaimia pitkällä aikavälillä G0-vaiheessa on lipofiiliset alkylaattorit (esim. Temodar) ja käyttämällä jatkuvaa altistusta antimetaboliiteille, kuten Xelodalle, tai jatkuvaa 5-FU-infuusiota. Xelodan puoliintumisaika on 11 tuntia, joten q 12 tunnin annostus vastaa suunnilleen jatkuvaa infuusiota. Tutkijat uskovat, että hypoteesi on oikea ja hyvin perusteltu farmakologisiin ja solusyklin periaatteisiin.

Tutkijoilla on tähän mennessä ollut pilottikokemus kymmenestä potilaasta, jotka ovat saaneet kapesitabiinia yhteensä 1500 mg/m2/vrk/PO neljäntoista päivän ajan temotsolomidin annoksella 150-200 mg/m2 kapesitabiinin viimeisen viiden päivän aikana. Kaikilla ensimmäisillä 10 potilaallamme, joilla oli progressiivinen, erilaistunut NET, on ollut dramaattinen oireenmukainen kivunlievitys ja vähintään 75 %:n väheneminen kasvainmarkkereissa. Viidellä potilaalla oli metastaattinen karsinoidi ja viidellä potilaalla metastaattinen haiman NET. Kaikilla potilailla oli eteneviä maksametastaaseja, kaikilla 10 potilaalla oli epäonnistunut oktreotidihoito pitkävaikutteisella somatostatiinilla ja 7/10 aiemmat kemoterapia-ohjelmat olivat epäonnistuneet. Yhdellä karsinoidipotilaalla todettiin täydellinen vaste (CR) leikkauksella, ja hänellä ei ole enää kasvain uusiutumista 22 kuukauden kuluttua leikkauksesta ja kemoterapiasta. Kolmella potilaalla oli osittainen vaste (PR) ja yhdellä potilaalla oli vähäinen vaste (MR) maksametastaaseissa. Kahdella muulla potilaalla oli stabiili sairaus (SD) 6 ja 8 kuukauden ajan hoidon aikana. CT- tai MRI-skannauksilla (CR, PR ja MR) osoitettu kokonaisvaste on tähän mennessä 50 %. Kaiken kaikkiaan tämän laboratoriopohjaisen hoito-ohjelman kliininen hyöty havaittiin 7/10 potilaalla (CR, PR, MR ja SD). Toksiteetit ovat kaikki olleet vähäisiä, eikä yksikään ole yli asteen 2 myelosuppressiota. Temotsolomidihoidon aikana ei ollut sairaalahoitoa, komplikaatioita tai sivuvaikutuksia lukuun ottamatta asteen 12 pahoinvointia. Siksi tutkimuksessa pyritään arvioimaan näiden kahden lääkkeen roolia tässä taudissa.