Капецитабин и темозоломид при нейроэндокринном раке

Нейроэндокринная опухоль (НЭО) — это классификация, которая со временем эволюционировала и включает группу родственных опухолей, все из которых происходят из нейроэндокринных клеток. В эту группу входят карциноидные опухоли, эндокринные опухоли поджелудочной железы (ПЭТ), опухоли, секретирующие катехоламины (например, феохромоцитомы), медуллярный рак щитовидной железы и мелкоклеточный рак легкого. Карциноидные опухоли в основном происходят из серотонин-продуцирующих энтерохромаффинных клеток, чаще всего встречающихся в желудочно-кишечном тракте (67,5%) и бронхолегочной системе (25,3%). Эндокринные опухоли поджелудочной железы (ПЭТ) возникают из нескольких типов островковых клеток поджелудочной железы, которые проявляются инсулиномами, соматостатиномами или глюкагономами. НЭО широко классифицируются как функциональные или нефункциональные, в зависимости от того, возникают ли повышение уровня гормонов в плазме и эндокринные симптомы. НЭО подразделяются на две группы: 1) быстрорастущие анапластические мелкоклеточные раки, такие как мелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак желудочно-кишечного тракта, и 2) медленно растущие, более дифференцированные НЭО, такие как карциноид и ПЭТ.

Всего в США ежегодно диагностируется около 12 000–15 000 случаев НЭО (не считая мелкоклеточного рака). Заболеваемость только карциноидными опухолями оценивается в 2 на 100 000 в США (5 400 случаев в год на США). ПЭТ менее распространены: в США регистрируется около 1000 новых случаев в год. Карциноиды и ПЭТ потенциально излечимы хирургической резекцией; 5-летняя выживаемость больных с локализованным карциноидом составляет 78,2%. Однако эти опухоли часто вяло растут, и у пациентов часто бывает нерезектабельное или метастатическое заболевание (80% всех случаев). Гормональные симптомы, которые могут сопровождать их заболевание, например, карциноидный синдром, усложняют ведение этих пациентов. Гормональная терапия, а именно октреотид, используется для облегчения симптомов и, как сообщается, сама по себе дает ответ в 1-5%. Метастатическое заболевание связано со значительно худшим прогнозом; Карциноидные больные с висцеральными метастазами имеют 5-летнюю выживаемость 38,5%. Основываясь на эффективности комбинации цисплатина и этопозида при лечении мелкоклеточного рака легкого, эти агенты были исследованы при лечении опухолей островковых клеток поджелудочной железы и карциноидов. В целом схемы этопозид-цисплатин имеют низкую частоту ответа для медленно растущей, дифференцированной группы НЭО со средней частотой ответа 7-10%. Кроме того, эти схемы цисплатин-этопозид были связаны со значительной токсичностью, включая частую тяжелую нейтропению, ототоксичность, нейротоксичность и нефротоксичность.

Исследование Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) пациентов с метастатическими или нерезектабельными прогрессирующими опухолями островковых клеток поджелудочной железы, включая низко- и высокодифференцированные ПЭТ, показало, что режим стрептозоцина и доксорубицина имел значительно более высокую объективную частоту ответа по сравнению с комбинацией стрептозоцина. и фторурацил (69 против 45%, р=0,05). В исследовании использовалось определение объективного ответа, которое включало регрессию опухолевой массы, регрессию злокачественной опухоли, вызывающей гепатомегалию, или снижение чрезмерной продукции гормонов. Стрептозоцин-доксорубицин также значительно превосходил стрептозоцин-фторурацил с точки зрения медианы времени до прогрессирования опухоли и медианы общей выживаемости (2,2 против 1,4 года, p = 0,004). Тем не менее, значительная токсичность была связана с любой схемой на основе стрептозоцина: примерно 80% в каждой группе испытывали рвоту, которая продолжалась в течение 5-дневного курса стрептозоцина за цикл. Кроме того, лейкопения 3/4 степени наблюдалась у 25% пациентов, получавших стрептозоцин-фторурацил, с одной связанной с лечением смертью, вторичной по отношению к лейкопении, осложненной сепсисом. Примечательно, что стрептозоцин обладает значительной почечной токсичностью, вызывая значительную протеинурию. Таким образом, сомнительная эффективность комбинаций на основе стрептозоцина и значительная связанная с этим токсичность ограничивают роль цитотоксической химиотерапии в лечении дифференцированных НЭО.

В лаборатории исследователи обнаружили, что капецитабин (5-DFUR), пероральный пролекарство для 5-фторурацила (5-FU), и темозоломид проявляли синергизм в отношении индукции апоптоза в 2 линиях клеток NET человека. Механизм и задействованные пути изучаются, но было обнаружено, что для синергизма важно, чтобы темозоломид подвергался воздействию клеточных линий NET в конце воздействия капецитабина. Команда считает, что комбинация темозоломида и капецитабина окажется эффективной схемой лечения. Наша гипотеза состоит в том, что повреждение ДНК, вызванное капецитабином путем включения 5-FdUTP в ДНК и уменьшения пулов тимидина путем ингибирования тимидилатсинтазы через 5-FdUMP, будет синергетически потенцировать эффект темозоломида как алкилатора за счет снижения восстановительной активности O6-алкилгуанила. -алкилтрансфераза (О6-АГАТ). O6-AGAT представляет собой фермент репарации ДНК, который удаляет темозоломид-алкилированные группы из гуанина. 5-дневный режим приема темозоломида жизненно важен для снижения уровня O6-AGAT за счет прямого связывания, что приводит к самоубийственной инактивации опосредованной O6-AGAT репарации ДНК. Это насыщает O6-AGAT после 23 дней приема темозоломида, что позволяет последним 23 дням дозирования вызвать алкилирование ДНК и, таким образом, вызвать апоптоз. Исследователи обнаружили, что клетки с предшествующим воздействием 5-ФУ были более чувствительны к индукции апоптоза темозоломидом.

Другое фундаментальное обоснование и гипотеза, которую исследователи разработали для синтеза нового режима лечения НЭО, основаны на цитокинетике и p53. NET, как правило, являются очень медленно растущими, но фатальными видами рака, причем подавляющее большинство из них имеют p53 дикого типа. Следовательно, их лекарственная устойчивость, вероятно, основана не на мутационных причинах р53 из-за статуса р53 дикого типа, а скорее на их медленной цитокинетике. Лучшим способом уничтожения медленно растущих опухолей с длительным интервалом в фазе G0 являются липофильные алкилаторы (т.е. Темодар) и с использованием непрерывного воздействия антиметаболитов, таких как Кселода, или непрерывной инфузии 5-ФУ. Период полувыведения Кселоды составляет 11 часов, поэтому дозировка каждые 12 часов примерно эквивалентна непрерывной инфузии. Исследователи считают, что гипотеза верна и хорошо обоснована фармакологическими принципами и принципами клеточного цикла.

На сегодняшний день у исследователей есть пилотный опыт десяти пациентов, получавших капецитабин в общей дозе 1500 мг/м2/сут перорально в течение четырнадцати дней с темозоломидом в дозе 150–200 мг/м2 в последние пять дней курса капецитабина. У всех наших первоначальных 10 пациентов с прогрессирующей дифференцированной НЭО наблюдалось резкое облегчение симптоматической боли и снижение маркеров опухоли не менее чем на 75%. У пяти пациентов был метастатический карциноид и у 5 была метастатическая НЭО поджелудочной железы. У всех пациентов были прогрессирующие метастазы в печень, у всех 10 пациентов лечение октреотидом с соматостатином пролонгированного действия оказалось неэффективным, а у 7/10 предшествующие схемы химиотерапии оказались неэффективными. У одного пациента с карциноидом был полный ответ (CR), подтвержденный хирургическим вмешательством, и в настоящее время у него нет рецидива опухоли через 22 месяца после операции и химиотерапии. У трех пациентов был частичный ответ (PR), а у одного пациента был незначительный ответ (MR) при метастазах в печень. У двух других пациентов наблюдалось стабильное заболевание (SD) в течение 6 и 8 месяцев во время терапии. Общий показатель ответа, подтвержденный КТ или МРТ (CR, PR и MR), на сегодняшний день составляет 50%. В целом клиническая польза от этой схемы, основанной на лабораторных данных, наблюдалась у 7/10 пациентов (CR, PR, MR и SD). Токсичность была незначительной, ни одна из них не превышала 2 степени миелосупрессии. Во время терапии темозоломидом госпитализаций, осложнений или побочных эффектов не было, за исключением тошноты 12 степени. Поэтому исследование направлено на оценку роли этих двух препаратов в этом заболевании.