卡培他滨和替莫唑胺治疗神经内分泌癌

神经内分泌肿瘤 (NET) 是一种随着时间的推移而演变的分类，包括一组均起源于神经内分泌细胞的相关肿瘤。 该组包括类癌瘤、胰腺内分泌肿瘤 (PET)、儿茶酚胺分泌肿瘤（例如 嗜铬细胞瘤）、甲状腺髓样癌和小细胞肺癌。 类癌肿瘤主要来源于产生血清素的肠嗜铬细胞，最常见于胃肠道 (67.5%) 和支气管肺系统 (25.3%)。 胰腺内分泌肿瘤 (PET) 起源于几种类型的胰岛细胞，表现为胰岛素瘤、生长抑素瘤或胰高血糖素瘤。 NETs 大致分为功能性或非功能性，这取决于是否出现血浆激素升高和内分泌症状。 NET 分为两组：1) 快速生长的间变性小细胞癌，如小细胞肺癌和胃肠道小细胞癌；2) 生长缓慢、分化程度更高的 NET，如类癌和 PET。

总的来说，估计每年在美国诊断出 12,000 - 15,000 例 NET（不包括小细胞癌）。 在美国，类癌的发病率估计为每 100,000 人中有 2 人（5,400 例/年/美国）。 PET 不太常见，在美国每年约有 1,000 例新病例。 类癌和 PET 有可能通过手术切除治愈；局部类癌患者的5年生存率为78.2%。 然而，这些肿瘤的生长通常是惰性的，患者通常表现为无法切除或转移的疾病（占所有病例的 80%）。 可能伴随他们的疾病的激素症状，例如类癌综合征，使这些患者的管理复杂化。 激素疗法，即奥曲肽，用于缓解症状，据报道其本身的缓解率为 1-5%。 转移性疾病与明显更差的预后相关；有内脏转移的类癌患者5年生存率为38.5%。 基于顺铂和依托泊苷联合治疗小细胞肺癌的疗效，这些药物已被探索用于治疗胰岛细胞瘤和类癌。 一般来说，依托泊苷-顺铂方案对生长缓慢、分化的 NET 组反应率较差，平均反应率为 7-10%。 此外，这些顺铂-依托泊苷方案与显着的毒性有关，包括频繁的严重中性粒细胞减少症、耳毒性、神经毒性和肾毒性。

东部肿瘤协作组 (ECOG) 对转移性或不可切除的进行性胰岛细胞瘤患者（包括分化不良和分化良好的 PET）进行的一项试验表明，与链脲佐菌素联合用药相比，链脲佐菌素和多柔比星疗法具有明显更高的客观缓解率和氟尿嘧啶（69 对 45%，p=0.05）。 该研究使用了客观反应的定义，包括肿瘤块的消退、引起肝肿大的恶性肿瘤的消退或过量激素产生的减少。 在至肿瘤进展的中位时间和中位总生存期方面，链佐星-多柔比星也显着优于链佐星-氟尿嘧啶（2.2 年对 1.4 年，p=0.004）。 然而，显着的毒性与任何一种基于链脲佐菌素的方案相关，在每个周期的 5 天链佐佐星疗程中，每只手臂中约有 80% 的人出现呕吐。 此外，25% 接受链脲佐菌素-氟尿嘧啶治疗的患者出现 3/4 级白细胞减少，其中 1 例治疗相关死亡继发于白细胞减少并发败血症。 值得注意的是，链佐星具有显着的肾毒性，导致显着的蛋白尿。 因此，基于链脲佐菌素的组合的可疑疗效和显着的相关毒性限制了细胞毒性化学疗法在治疗分化 NETs 中的作用。

在实验室中，研究人员发现卡培他滨 (5-DFUR)（一种 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的口服前药）和替莫唑胺在 2 种人类 NET 细胞系中具有协同诱导细胞凋亡的作用。 所涉及的机制和途径正在研究中，但发现在卡培他滨暴露结束时将替莫唑胺暴露于 NET 细胞系对于协同作用很重要。 该团队认为，替莫唑胺和卡培他滨的组合将被证明是一种有效的治疗方案。 我们的假设是，卡培他滨通过将 5-FdUTP 掺入 DNA 和通过 5-FdUMP 抑制胸苷酸合酶减少胸苷池而引起的 DNA 损伤将通过降低 O6-烷基胍基的修复活性协同增强替莫唑胺作为烷化剂的作用-烷基转移酶 (O6-AGAT)。 O6-AGAT 是一种 DNA 修复酶，可从鸟嘌呤中去除替莫唑胺烷基化基团。 为期 5 天的替莫唑胺方案对于通过直接结合降低 O6-AGAT 水平至关重要，这会导致 O6-AGAT 介导的 DNA 修复自杀失活。 这在 23 天的替莫唑胺后使 O6-AGAT 饱和，从而允许最后 23 天的给药诱导 DNA 烷基化，从而诱导细胞凋亡。 研究人员发现，先前接触过 5-FU 的细胞对替莫唑胺诱导的细胞凋亡更为敏感。

研究人员已经发展成为 NET 新方案合成的另一个基本原理和假设是基于细胞因子和 p53。 NET 的特征是生长非常缓慢但致命的癌症，其中绝大多数具有野生型 p53。 因此，由于野生型 p53 状态，它们的耐药性可能不是基于突变 p53 原因，而是基于它们缓慢的细胞因子。 杀死 G0 期间隔较长的缓慢生长肿瘤的最佳方法是使用亲脂性烷化剂（即 Temodar）并利用持续暴露于抗代谢药物如希罗达或持续输注 5-FU。 希罗达的半衰期为 11 小时，因此每 12 小时给药一次大致相当于持续输注。 研究人员认为，该假设是正确的，并且有充分的药理学和细胞周期原理基础。

研究人员目前已有 10 名接受卡培他滨治疗的患者的试点经验，总共 1500 mg/m2/天/PO，持续 14 天，在卡培他滨疗程的最后五天给予替莫唑胺 150-200 mg/m2。 我们所有最初的 10 名进展性、分化型 NET 患者的症状疼痛都得到了显着缓解，并且肿瘤标志物至少减少了 75%。 5 名患者患有转移性类癌，5 名患者患有转移性胰腺 NET。 所有患者均有进行性肝转移，所有 10 名患者均使用长效生长抑素进行奥曲肽治疗失败，并且 7/10 的患者之前的化疗方案均失败。 一名类癌患者通过手术获得了完全缓解 (CR)，现在在手术和化疗后 22 个月内没有任何肿瘤复发。 三名患者的肝转移有部分反应 (PR)，一名患者有轻微反应 (MR)。 另外两名患者在接受治疗时经历了 6 个月和 8 个月的稳定疾病 (SD)。 迄今为止，通过 CT 或 MRI 扫描（CR、PR 和 MR）证明的总体反应率为 50%。 总体而言，7/10 名患者（CR、PR、MR 和 SD）出现了这种基于实验室的方案的临床获益。 毒性都很轻微，没有超过 2 级骨髓抑制。 在替莫唑胺治疗期间，除 12 级恶心外，没有住院、并发症或副作用。 因此，该研究旨在评估这两种药物在这种疾病中的作用。