Capecitabina e temozolomide per i tumori neuroendocrini

Il tumore neuroendocrino (NET) è una classificazione che si è evoluta nel tempo per includere un gruppo di tumori correlati che originano tutti da cellule neuroendocrine. Questo gruppo comprende i tumori carcinoidi, i tumori endocrini pancreatici (PET), i tumori che secernono catecolamine (ad es. feocromocitomi), carcinoma midollare della tiroide e carcinoma polmonare a piccole cellule. I tumori carcinoidi derivano principalmente da cellule enterocromaffine produttrici di serotonina, che si verificano più frequentemente nel tratto gastrointestinale (67,5%) e nel sistema broncopolmonare (25,3%). I tumori endocrini pancreatici (PET) derivano dai diversi tipi di cellule delle isole pancreatiche, che si manifestano come insulinomi, somatostatinomi o glucagonomi. I NET sono ampiamente classificati come funzionali o non funzionali, a seconda che si verifichino aumenti dell'ormone plasmatico e sintomi endocrini. I NET sono classificati in due gruppi: 1) tumori anaplastici a piccole cellule a crescita rapida come carcinoma polmonare a piccole cellule e carcinomi a piccole cellule del tratto gastrointestinale e 2) NET a crescita lenta e più differenziati come carcinoidi e PET.

In totale, ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticati circa 12.000 - 15.000 casi di NET (senza contare i carcinomi a piccole cellule). L'incidenza dei soli tumori carcinoidi è stimata in 2 su 100.000 negli Stati Uniti (5.400 casi/anno/USA). I PET sono meno comuni, con circa 1.000 nuovi casi all'anno negli Stati Uniti. Carcinoidi e PET sono potenzialmente curabili mediante resezione chirurgica; il tasso di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti con carcinoide localizzato è del 78,2%. Tuttavia, questi tumori sono spesso indolenti nella loro crescita e i pazienti spesso presentano una malattia non resecabile o metastatica (80% di tutti i casi). I sintomi ormonali che possono accompagnare la loro malattia, come esemplificato dalla sindrome carcinoide, complicano la gestione di questi pazienti. La terapia ormonale, vale a dire l'octreotide, viene utilizzata per alleviare i sintomi ed è stato riportato che da sola ha un tasso di risposta dell'1-5%. La malattia metastatica è associata a prognosi significativamente peggiore; i pazienti carcinoidi con metastasi viscerali hanno un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 38,5%. Sulla base dell'efficacia della combinazione di cisplatino ed etoposide nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule, questi agenti sono stati esplorati nel trattamento dei tumori delle cellule delle isole pancreatiche e dei carcinoidi. In generale, i regimi etoposide-cisplatino hanno tassi di risposta scarsi per il gruppo NET differenziato a crescita lenta con un tasso di risposta medio del 7-10%. Inoltre, questi regimi cisplatino-etoposide sono stati associati a tossicità significative, tra cui neutropenia grave frequente, ototossicità, neurotossicità e nefrotossicità.

Uno studio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) su pazienti con tumori delle cellule delle isole pancreatiche progressive metastatici o non resecabili, inclusi PET scarsamente e ben differenziati, ha dimostrato che un regime di streptozocina e doxorubicina ha avuto un tasso di risposta obiettiva significativamente superiore rispetto a una combinazione di streptozocina e fluorouracile (69 contro 45%, p=0,05). Lo studio ha utilizzato una definizione di risposta obiettiva che includeva la regressione della massa tumorale, la regressione del tumore maligno che causa epatomegalia o una riduzione della produzione eccessiva di ormoni. Streptozocina-doxorubicina era anche significativamente superiore a streptozocina-fluorouracile in termini di tempo mediano alla progressione del tumore e di sopravvivenza globale mediana (2,2 vs 1,4 anni, p=0,004). Tuttavia, una tossicità significativa è stata associata a entrambi i regimi a base di streptozocina con circa l'80% in entrambi i bracci che ha manifestato vomito che è durato per tutto il ciclo di 5 giorni di streptozocina per ciclo. Inoltre, leucopenia di grado 3/4 si è verificata nel 25% dei pazienti che hanno ricevuto streptozocina-fluorouracile, con un decesso correlato al trattamento secondario a leucopenia complicata da sepsi. In particolare, la streptozocina ha una significativa tossicità renale che causa una significativa proteinuria. Pertanto, la dubbia efficacia delle combinazioni a base di streptozocina e la significativa tossicità associata ha limitato il ruolo della chemioterapia citotossica nel trattamento dei NET differenziati.

In laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che la capecitabina (5-DFUR), un profarmaco orale per il 5-fluorouracile (5-FU) e la temozolomide erano sinergici per l'induzione dell'apoptosi in 2 linee cellulari NET umane. Il meccanismo e le vie coinvolte sono in fase di studio, ma è risultato importante per il sinergismo che la temozolomide sia esposta alle linee cellulari NET durante la fine dell'esposizione alla capecitabina. Il team ritiene che la combinazione di temozolomide e capecitabina si rivelerà un regime efficace. La nostra ipotesi è che il danno al DNA indotto dalla capecitabina mediante l'incorporazione di 5-FdUTP nel DNA e la riduzione dei pool di timidina mediante l'inibizione della timidilato sintasi tramite 5-FdUMP potenzierà sinergicamente l'effetto della temozolomide come alchilante riducendo l'attività di riparazione dell'O6-alchilguanile -alchil-transferasi (O6-AGAT). O6-AGAT è un enzima di riparazione del DNA che rimuove i gruppi temozolomide-alchilati dalla guanina. Un regime di 5 giorni di temozolomide è vitale per ridurre i livelli di O6-AGAT mediante legame diretto che porta a un'inattivazione suicida della riparazione del DNA mediata da O6-AGAT. Questo satura O6-AGAT dopo 23 giorni di temozolomide, consentendo così agli ultimi 23 giorni di somministrazione di indurre l'alchilazione del DNA e quindi di indurre l'apoptosi. I ricercatori hanno scoperto che le cellule con una precedente esposizione a 5-FU erano più sensibili all'induzione dell'apoptosi da parte della temozolomide.

Un'altra logica e ipotesi fondamentale che i ricercatori hanno sviluppato nella sintesi di un nuovo regime per NET è basata su citocinetica e p53. NET sono tipicamente tumori a crescita molto lenta, ma fatali, con la maggior parte di essi con p53 di tipo selvaggio. Pertanto, la loro resistenza ai farmaci probabilmente non è basata su cause mutazionali di p53 a causa dello stato di p53 wild type, ma piuttosto sulla loro lenta citocinetica. Il modo migliore per uccidere tumori a crescita lenta con un lungo intervallo in fase G0 è con alchilatori lipofili (es. Temodar) e utilizzando l'esposizione continua ad antimetaboliti come Xeloda o l'infusione continua di 5-FU. L'emivita di Xeloda è di 11 ore, quindi la somministrazione ogni 12 ore è approssimativamente equivalente all'infusione continua. I ricercatori ritengono che l'ipotesi sia corretta e ben fondata sui principi farmacologici e del ciclo cellulare.

I ricercatori hanno fino ad oggi l'esperienza pilota di dieci pazienti che hanno ricevuto capecitabina, per un totale di 1500 mg/m2/die/PO, per quattordici giorni, con temozolomide 150-200 mg/m2 somministrata negli ultimi cinque giorni del loro ciclo di capecitabina. Tutti i nostri primi 10 pazienti con NET progressivo e differenziato hanno avuto un notevole sollievo dal dolore sintomatico e una riduzione di almeno il 75% dei loro marcatori tumorali. Cinque pazienti avevano carcinoide metastatico e 5 avevano NET pancreatico metastatico. Tutti i pazienti presentavano metastasi epatiche progressive, tutti e 10 i pazienti avevano fallito la terapia con octreotide con somatostatina a lunga durata d'azione e 7/10 avevano fallito precedenti regimi chemioterapici. Un paziente carcinoide ha avuto una risposta completa (CR) comprovata dalla chirurgia ed è ora senza alcuna recidiva del tumore a 22 mesi dall'intervento chirurgico e dalla chemioterapia. Tre pazienti hanno avuto una risposta parziale (PR) e un paziente ha avuto una risposta minore (MR) nelle loro metastasi epatiche. Altri due pazienti hanno manifestato malattia stabile (SD) per 6 e 8 mesi durante la terapia. Il tasso di risposta complessivo dimostrato dalle scansioni TC o MRI (CR, PR e MR) è ad oggi del 50%. Complessivamente, il beneficio clinico di questo regime di laboratorio si è verificato in 7/10 pazienti (CR, PR, MR e SD). Le tossicità sono state tutte minori e nessuna mielosoppressione di grado 2 superiore. Non ci sono stati ricoveri o complicanze o effetti collaterali ad eccezione della nausea di grado 12 durante la terapia con temozolomide. Pertanto, lo studio cerca di valutare il ruolo di questi due farmaci in questa malattia.